術前外周血血小板與淋巴細胞比值對非小細胞肺癌患者預后的影響

山長平 夏重升 楊 婭 王軍業 蘇修軍

術前外周血血小板與淋巴細胞比值對非小細胞肺癌患者預后的影響

山長平 夏重升 楊 婭 王軍業 蘇修軍

目的：探討術前外周血血小板與淋巴細胞比值（PLR）與非小細胞肺癌患者臨床病理特征的相關性及其對患者預后的影響。方法：回顧性分析2004年1月至2007年12月在濟寧醫學院附屬醫院行根治性手術切除并經病理診斷明確的255例非小細胞肺癌患者的臨床病理資料。以PLR中位數將患者分為低PLR組和高PLR組，分析PLR與患者臨床病理因素的相關性，單因素及多因素生存分析評價PLR對患者術后生存的影響。結果：全組患者術前PLR為45.45～272.66，中位值為130。低PLR組（≤130）127例，高PLR組（＞130）128例，PLR與腫瘤部位、T分期及臨床分期相關（均P＜0.05）。低PLR組和高PLR組患者的5年生存率分別為49.6%和33.6%，差異有統計學意義（P＜0.001）；單因素分析結果顯示：吸煙史、分化程度、臨床分期、T分期、N分期、術后輔助治療及PLR是患者預后的影響因素（均P＜0.05），多因素分析表明，N分期、術后輔助治療及PLR是影響患者預后的獨立危險因素（均P＜0.05）。分層分析顯示，在無淋巴結轉移及有淋巴結轉移的患者中，低PLR與高PLR組患者的5年生存率差異均有統計學意義（P=0.020及0.037）。結論：術前PLR升高提示患者預后不良，是影響非小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素。

非小細胞肺癌 血小板與淋巴細胞比值 預后

近年來，越來越多的證據表明系統性炎癥反應在腫瘤的發生發展中起重要作用，與腫瘤的增殖、侵襲、轉移等方面密切相關［1-2］。腫瘤相關炎性細胞的改變反映了機體對腫瘤炎性反應的程度，較高的炎性反應往往提示患者不良預后［3-4］。術前外周血血小板與淋巴細胞比值（PLR）是反映機體全身炎癥反應的評價指標之一，已被多篇文獻證實與胃癌［5］、結直腸癌［6］、卵巢癌［7］患者的預后具有明顯的相關性。目前關于PLR在非小細胞肺癌中的研究，結論尚不一致［8-10］。本研究回顧性分析255例行手術治療的NSCLC患者的臨床病理資料，探討術前PLR對NSCLC患者術后預后的評估價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集濟寧醫學院附屬醫院2004年1月至2007年12月間初次行手術治療的255例原發性NSCLC患者的臨床病理資料。排除標準：術前有急/慢性感染或嚴重出血證據；伴有血液系統惡性腫瘤；有自身免疫性疾病或全身感染；圍手術期因手術并發癥死亡。其中男性181例，女性74例；年齡30～79歲，中位年齡60歲。161（63.1%）例患者有吸煙史，所有患者術前均未行新輔助治療，213例患者行肺葉切除，42例患者行全肺切除。本組患者中心型肺癌73例，周圍性肺癌182例。按照WTO 2004年病理分型：鱗狀細胞癌134例，腺癌75例，腺鱗癌32例，大細胞及其他類型14例。患者術后臨床分期根據國際抗癌聯盟2009年修訂的第7版TNM分期標準，其中Ⅰ期104例，Ⅱ期56例，Ⅲ期95例。術后128例患者接受輔助治療。術前1～7 d抽取患者外周靜脈血，送檢驗科進行血常規檢測，外周血PLR為血小板與淋巴細胞計數之比。根據患者術前PLR中位值將所有患者分為低PLR組和高PLR組，分析比較兩組患者臨床病理特征，并進一步分析PLR對患者預后的影響。

1.2 術后隨訪

隨訪方式包括門診復查、電話和信件隨訪。術后2年內每3個月隨訪1次，超過2年后每6個月隨訪1次，隨訪截止日期為2013年8月31日。總生存期（OS）指從手術之日至隨訪終止日期或患者死亡。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，一般資料采用描述性分析，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法計算，Log rank法進行顯著性檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC患者的術前PLR與臨床病理特征的關系

根據患者術前血小板和淋巴細胞計數計算PLR，PLR=血小板/淋巴細胞值，全組患者術前PLR為45.45～272.66，通過SPSS17.0軟件描述性分析得到PLR中位數為130，本研究中以PLR中位數作為截點進行分組，其中術前低PLR組（PLR≤130）患者127例，高PLR組（PLR＞130）患者128例。

單因素分析結果顯示：高PLR組與低PLR組在腫瘤部位（P=0.021）、浸潤深度（P=0.002）、臨床分期（P=0.015）等方面的差異具有統計學意義，而在其他臨床病理特征之間差異均無統計學意義（均P＞0.05，表1）。

2.2 術前PLR預測NSCLC患者預后的價值

本組患者術后隨訪時間為3～96個月（中位隨訪時間36個月）。全組患者1、3、5年生存率為84.3%、58.0%、41.6%，中位生存時間為47個月，其中術前低PLR組患者的1、3、5年生存率分別為90.6%、66.1%、49.6%，高PLR組患者的1、3、5年生存率分別為78.1%、50.0%、33.6%，差異具有統計學意義（P=0.000 4，圖1）。單因素分析結果顯示：吸煙史、分化程度、臨床分期、T分期、N分期、術后輔助治療及PLR是影響本組患者預后的危險因素（均P＜0.05，表2）。而其他因素與患者預后無關（均P＞0.05）。

表1 術前血小板/淋巴細胞比值（PLR）與非小細胞肺癌患者臨床病理特征的相關性 n（%）Table 1 Correlation between preoperative platelet-to-lymphocyte ratio（PLR）and clinicopathological factors in NSCLC patients n（%）

將單因素分析中有統計學意義的因素引入Cox回歸模型進行多因素分析，結果顯示，N分期、術后輔助治療及PLR是影響患者預后的獨立危險因素（均P＜0.05，表3）。

2.3 術前PLR對有無淋巴結轉移NSCLC患者預后的影響

本組患者中無淋巴結轉移140例，有淋巴結轉移115例，根據患者有無無淋巴結轉移進行分層分析。研究發現，在無淋巴結轉移患者中，低PLR組患者與高PLR組患者5年生存率分別為59.7%和47.6%，中位生存時間分別為87、58個月，差異具有統計學意義（χ2=5.414，P=0.020）；在有淋巴結轉移NSCLC中，低PLR組患者與高PLR組患者5年生存率分別34.0%和20.0%，中位生存時間分別為40和25個月，差異具有統計學意義（χ2=4.364，P=0.037，圖2）。

圖1 低PLR組與高PLR組NSCLC患者總生存曲線Figure 1 Comparison of overall survival between of NSCLC patients with low PLR and those with high PLR

表2 影響本組患者預后的單因素分析結果Table 2 Prognostic factors for overall survival in univariate analysis

表2 影響本組患者預后的單因素分析結果 （續表2）Table 2 Prognostic factors for overall survival in univariate analysis（Continued table 2）

表3 影響本組患者預后的多因素分析結果Table 3 Prognostic factors for overall survival in multivariate analysis

圖2 不同淋巴結轉移情況的NSCLC患者中低PLR組和高PLR組患者生存曲線Figure 2 Comparison of overall survival between NSCLC patients with low PLR and those with high PLR based on pN stage

3 討論

肺癌作為發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前仍呈現不斷上升的趨勢，隨著放化療、靶向治療等為主的綜合治療手段的不斷發展，其5年生存率有所提高，但仍徘徊在15%左右［11］。其中復雜的腫瘤微環境是影響肺癌患者預后的重要因素之一。多項研究證實，腫瘤是一種自身特性和系統性炎癥反應相互作用的結果，炎癥導致細胞損傷、氧化應激、前列腺素的增高，進而導致基因突變，發揮促腫瘤發生發展的作用。

目前臨床常用的炎癥性體系成份包括：C-反應蛋白（CRP）、白蛋白、中性粒細胞、血小板、淋巴細胞、巨噬細胞等。基于以上參數構建的預后指標包括：中性粒細胞/淋巴細胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR），血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR），格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）。GPS（CRP+白蛋白）已在多種腫瘤中被證實是客觀、經濟并且獨立于分期的生存預后指標［3］。

相比于CRP，用外周血血小板和淋巴細胞比值（PLR）來反映和檢測腫瘤患者系統性炎癥反應程度比其他指標更簡便易行且具有實際意義。Kwon等［6］研究表明PLR高的結直腸癌患者有較高的發生淋巴結轉移的可能。Azab等［12］研究證明，高PLR的乳腺癌患者發生淋巴結受侵、遠處轉移、高AJCC分期和低血紅蛋白血癥的概率較高。這些研究結果暗示，PLR或許可作為一些腫瘤狀態的預測因子。對于NSCLC患者，Kemal等［10］研究發現相比于健康人群，肺癌患者的PLR水平明顯偏高，PLR水平有利于肺癌患者的早期診斷和治療，但并沒有研究出和PLR相關的臨床病理特征。除此之外，Unal等［9］研究發現PLR是影響肺癌患者無瘤生存及總生存的危險因素，但僅是影響患者總生存的獨立危險因素。不同的研究、不同的腫瘤選擇的PLR分界值不盡相同，在GPS中，PLR的分界值被定義為150∶1［3］，有研究根據ROC曲線或中位數選擇152.6∶1、194∶1作為PLR的分界值［9，13］，本研究中以PLR的中位數130作為截點將患者分為低PLR和高PLR組，研究發現高PLR組患者具有較高的T分期和臨床分期，提示高PLR組患者的腫瘤惡性程度更高。單因素及多因素生存分析發現，PLR是影響NSCLC患者預后的危險因素且是獨立危險因素，充分說明系統性炎癥反應和機體的免疫系統在NSCLC患者的預后中扮演重要角色。

PLR可反映血小板和淋巴細胞計數的相對變化，PLR升高反映了血小板計數的相對增加或淋巴細胞計數的相對減小，均可影響腫瘤患者的預后。惡性腫瘤常合并血小板增高，血小板分泌一些生長因子，包括血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），PF4，TGF-β，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1）等，這些生長因子能刺激腫瘤細胞的增殖、與其它細胞的黏附，進而促使腫瘤的生長、轉移。一些促炎癥反應細胞因子（如IL-1，IL-6）可促使巨核細胞增殖，進一步導致血小板增多［14］。高血小板血癥已被認為是影響許多腫瘤預后的重要指標［15］。與此同時，血小板聚集、脫顆粒過程中伴隨釋放于腫瘤微血管中的血小板源性促血管生成介質也可能是促進腫瘤生長的重要決定因素［16］。另一方面，淋巴細胞在抑制腫瘤發展的免疫監視中發揮著重要的作用。淋巴細胞可特異性識別而通過直接或間接途徑激活抗腫瘤免疫，淋巴細胞的減少為腫瘤浸潤轉移提供了有利環境。

外周血血細胞計數是目前各級醫院最常用的一種簡便易行、經濟的檢驗方法，PLR不僅可以反映機體的炎癥和免疫狀態，而且可用來評估腫瘤患者的預后，因此，利用術前外周血PLR測定評估NSCLC患者的預后將為臨床實踐提供方便快捷的指導。關于其更深入的應用價值及參考值，尚需多中心、大樣本量的臨床證實。

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（2014-08-24收稿）

（2014-09-18修回）

（本文編輯：楊紅欣）

Effects of preoperative blood platelet-to-lymphocyte ratio on prognosis of non-small cell lung cancer patients after surgical resection

Changping SHAN,Chongsheng XIA,Yang YA,Junye WANG,Xiujun SU

Changping SHAN;E-mail:scp9933@163.com
Department of Oncology,theAffiliated Hospital of Ji'ning Medical College,Ji'ning 272029,China.

Objective:To investigate the correlation between preoperative blood platelet-to-lymphocyte ratio(PLR)and clinicopathological features,as well as the effect of PLR on the prognosis of non-small cell lung cancer(NSCLC)patients after surgical resection.Methods:Retrospective analysis was performed for 255 cases with histologically confirmed NSCLC that underwent curative resection from January 2004 to December 2007.All patients were classified into two groups based on the median value of PLR.The relationship between PLR and clinicopathological features was studied.Univariate and multivariate analyses were performed to assess the prognostic effect of preoperative PLR.Results:The median value of preoperative PLR was 130(range:45.45 to 272.66).Based on the cut-off value of 130,all patients were divided into two groups:low PLR(≤130,n=127)and high PLR(＞130,n=128).PLR was correlated with tumor site,T stage,and clinical stage.Five-year survival rates of low and high PLR patients were 49.6%and 33.6%,respectively,which indicated a statistically significant difference(χ2=12.577,P＜0.001)between the two groups.Univariate analysis showed that smoking status,histological differentiation,clinical stage,T stage,N stage,postoperative adjuvant therapy and PLR were associated with survival(P＜0.05 for all).Multivariate analysis identified N stage,postoperative adjuvant therapy,and PLR as independent prognostic factors of all the patients.In addition,stratified analysis showed that the five-year survival rate of the low PLR group was higher than that of the high PLR group with or without lymph node metastasis,and the differences were statistically significant(P=0.020 and 0.037).Conclusion:An elevated blood preoperative PLR indicates poor prognosis in NSCLC patients.Preoperative PLR is an independent prognostic factor of NSCLC after curative resection.

non-small cell lung cancer,platelet-to-lymphocyte ratio,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141444

濟寧醫學院附屬醫院腫瘤科（山東省濟寧市272029）

山長平 scp9933@163.com

山長平 專業方向為常見惡性腫瘤尤其是乳腺腫瘤、甲狀腺腫瘤的基礎研究與臨床治療。

E-mail：scp9933@163.com