吡格列酮聯合前列地爾治療早期糖尿病腎病的臨床觀察

郭輝

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2014.11.21

摘 要 目的：觀察吡格列酮聯合前列地爾治療早期糖尿病腎病的臨床療效。方法：64例早期糖尿病腎病隨機分為治療組、對照組各32例，在常規治療基礎上，治療組加用吡格列酮30mg/次，1次/日口服，連服12周；靜脈注射前列地爾10μg，1次/日，連續14天，停用2周后再用14天，反復3次至12周。對照組不給上述治療。觀察治療前后尿白蛋白排泄率（UAER）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、內生肌酐清除率（Ccr）、高敏C反應蛋白（hsCRP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。結果：治療組12周后與治療前比較，UAER、hsCRP、HbA1c明顯下降，差異有統計學意義；兩組治療后比較，差異有統計學意義；但兩組治療前后BUN、Scr、Ccr差異無統計學意義。結論：吡格列酮聯合前列地爾能減低早期糖尿病腎病的UREA，并有顯著減低血糖及C反應蛋白的作用，對緩解糖尿病腎病的發生、發展有重要意義，對早期糖尿病腎病患者臨床療效滿意。用藥后半年隨訪無明顯增高。

關鍵詞 糖尿病腎病 吡格列酮片 前列地爾 尿白蛋白排泄率

Clinical observation of pioglitazone combined with alprostadil in the treatment of early diabetic nephropathy

Guo Hui

The Second Department of Cardiovascular Medicine，the First People's Hospital of Xinxiang City，Henan 453000

Abstract Objective：To observe the clinical effect of pioglitazone combined with alprostadil in the treatment of early diabetic nephropathy.Methods：64 patients with early diabetic nephropathy were randomly divided into the treatment group and the control group with 32 cases in each.On the basis of conventional therapy，the treatment group added pioglitazone 30mg/time，1 time/day orally for 12 weeks；the treatment group added alprostadil 10μg for intravenous injection，1 time/day，for 14 consecutive days，the drug was used again for 14 days at 2 weeks after drug withdrawal，this method was repeated 3 times until 12 weeks.The control group was not given the treatment.The changs of urinary albumin excretion rate（UAER），blood urea nitrogen（BUN），serum creatinine（Scr），creatinine clearance rate（Ccr），high sensitive C reactive protein（hsCRP），glycosylated hemoglobin（HbA1c） before and after treatment were observed.Results：Compared with before treatment，at 12 weeks after treatment，UAER，hsCRP and HbA1c were decreased significantly，the difference was statistically significant；compared the two groups after treatment，the difference was statistically significant；but BUN，Scr and Ccr of the two groups before and after treatment were no significant difference.Conclusion：Pioglitazone combined with alprostadil can reduce UREA of the early diabetic nephropathy.It has the function of significantly reducing blood glucose and C reactive protein，and has important significance for alleviating the incidence of diabetic nephropathy.The clinical curative effects of patients with early diabetic nephropathy is satisfactory.In the follow-up of half a year later after treatment，there is no significant increase.

Key words Diabetic nephropathy；Pioglitazone；Alprostadil needle；Urinary albumin excretion rate

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發癥之一，在發病早期，比較隱匿，難以發現，疾病進展較緩慢。由于其存在復雜的代謝紊亂，一旦發展到大量蛋白尿期，病情往往呈進行性發展，腎功能迅速損害且具有不可逆性[1]。在本研究中，選取2012年1-12月收治的64例2型糖尿病早期腎病患者，其中32例治療組給予吡格列酮聯合前列地爾針聯合治療，觀察尿微量白蛋白的變化，探討其療效及安全性，現報告如下。

資料與方法

2012年1-12月收治2型糖尿病早期腎病患者64例，年齡38～72歲（56.2±5.6歲），病程1.4～16年（8.2±5年），其中男39例，女25例。隨機分為治療組和對照組，每組各32例。入組標準：患者的尿微量白蛋白（UAER）30～300mg/日，且1個月內進行2次測定，肝功能正常，除外一些對尿蛋白有影響的因素，如腎炎、尿路感染、發熱、心功能不全、酮癥酸中毒或最近使用腎毒性藥物等。兩組的性別、年齡、病程、血壓、BMI等臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

治療方法：對照組仍給予常規的降糖治療及降壓藥物治療，降糖治療包括糖尿病飲食、運動及降糖藥物的治療，血糖控制在FBG<8mmol/L或（和）PBG<10.0mmol/L，降壓藥物治療如血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，將血壓控制在<140/90mmHg。在對照組治療的基礎上，治療組加用吡格列酮片30mg/次，1次/日，共12周；前列地爾10μg，加入生理鹽水20ml，靜脈10分鐘推入。1次/日，14天后停用2周，反復應用3次，共12周。

觀察指標：分別對治療前后的HbA1c、hsCRP、UAER、BUN、Scr、Ccr進行測定，HbA1c采用膠乳凝集反應法測定，hsCRP采用免疫比濁法檢測，UAER采用免疫透射比濁法檢測，BUN、Scr應用全自動生化分析儀日立7170檢測，Ccr采用肌酐計算法。每4周進行肝功能的復查，對藥物不良反應進行觀察。

結 果

兩組治療前后各項指標的比較：治療組12周后與治療前比較，UAER、hsCRP、HbA1c明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后比較，治療組下降顯著，差異有統計學意義（P<0.05）；但兩組治療前后BUN、Scr、Ccr差異無統計學意義，見表2。肝功檢查未見異常。

不良反應：在治療的初期，其中4例患者出現頭痛、腹痛、腹脹等不適，隨時間延長逐漸減輕，患者能耐受，均堅持治療，無退出治療者。

討 論

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者的最重要的合并癥之一，如果早期給予干預治療，有可能延緩其發展，甚至可逆轉腎功能。在目前臨床工作中，尿微量白蛋白的測定是診斷早期糖尿病腎病的主要線索，其可能預示著患者可能將發展成臨床糖尿病腎病[2]。引起這些變化的原因有血糖的長期高水平、升高的腎小球內壓、升高的蛋白激酶活性、各種細胞因子等[3]。早期糖尿病腎病，又稱持續微量白蛋白尿期，此期是糖尿病腎病治療的關鍵，經過藥物治療，尿白蛋白可減少排出，延緩腎臟病的進展，如治療不及時，>90%患者將進展為臨床糖尿病腎病期。前列腺素E1（PGE1）是廣泛存在于體內的生物活性物質，能夠改善血液動力學，發揮其擴血管的作用，降低外周阻力，同時也能改善血液流變學，可抑制血小板聚集，抑制血小板的活化，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉，改善微循環[4，5]。Okada等報道，PGE1靜脈輸注治療糖尿病腎病的作用機制如下：①改善腎臟血液動力學，通過增加血管平滑肌細胞內的CAMP含量，發揮其擴血管作用，增加腎血流量，抑制腎素-醛固酮系統活性，降低外周阻力[6]。②改善血液流變學，可通過抑制血小板凝集，抑制血小板活化，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉。③可激活脂蛋白酶及促進甘油三酯水解，降低血脂和血黏度。④脂肪球具有靶向分布的特點，所以使得前列地爾能夠以高濃度聚集于腎小球，發揮其藥理作用[7]。目前大量研究顯示，噻唑烷二酮類藥物（TZDs）不僅能夠明顯改善血糖，而且能夠減少尿白蛋白的排出，延緩糖尿病腎病的疾病進展。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物之一，屬胰島素增敏劑，可減少胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體γ，受體γ的活化能夠調控許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關的基因轉錄，增強機體組織對胰島素的敏感性。同時對肝臟內的糖異生具有抑制的作用，從而起到調節糖、脂代謝的作用。還能夠通過改善血管內皮細胞的功能，將氧自由基進行清除，從而造成尿白蛋白的排出減少，改善腎小球的微循環障礙，最終起到預防動脈粥樣硬化，對腎小球動脈硬化具有延緩的作用，保護了糖尿病腎病患者的腎臟功能。

參考文獻

1 張喆，于德民，趙偉，等.前列地爾對糖尿病腎病患者尿蛋白的影響[J].中國糖尿病雜志，2001，10（5）：279.

2 董得平，嚴沖，錢開成，等.尿微量蛋白聯合尿酶測定對糖尿病腎損害的臨床意義[J].臨床檢驗雜志，2001，9（3）：185.

3 Athyros VG，Papageorgiou AA，Elisaf M，et al.Statins and renal function in patients with diabetes mellitus[J].Curr Med Res Opin，2003，19（7）：615-617.

4 陳偉，向紅丁，于康，等.限蛋白質攝入對2型糖尿病早期腎病的影響[J].中國糖尿病雜志，2000，8（4）：207-210.

5 Zope C，Remuzzi G.Roleofplateletsinprogressiveglomerulerdisease[J].PediatrNephrol，1995：495-502.

6 OKads S，Ichiki K，Tanokuchi S，et al.Effect of prostagland in Elontherenin-aldosterone system inpatient with diabeticnephropathy[J].EJIhtMedRes，1993，21：126-132.

7 Okada S，Sato K，Higuchi T，et al.Influence of prostagland in Elonslight proteinuriainnon-azotaemicdiabetes[J].JInt Med Res，1992，20：94-97.

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發癥之一，在發病早期，比較隱匿，難以發現，疾病進展較緩慢。由于其存在復雜的代謝紊亂，一旦發展到大量蛋白尿期，病情往往呈進行性發展，腎功能迅速損害且具有不可逆性[1]。在本研究中，選取2012年1-12月收治的64例2型糖尿病早期腎病患者，其中32例治療組給予吡格列酮聯合前列地爾針聯合治療，觀察尿微量白蛋白的變化，探討其療效及安全性，現報告如下。

資料與方法

2012年1-12月收治2型糖尿病早期腎病患者64例，年齡38～72歲（56.2±5.6歲），病程1.4～16年（8.2±5年），其中男39例，女25例。隨機分為治療組和對照組，每組各32例。入組標準：患者的尿微量白蛋白（UAER）30～300mg/日，且1個月內進行2次測定，肝功能正常，除外一些對尿蛋白有影響的因素，如腎炎、尿路感染、發熱、心功能不全、酮癥酸中毒或最近使用腎毒性藥物等。兩組的性別、年齡、病程、血壓、BMI等臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

治療方法：對照組仍給予常規的降糖治療及降壓藥物治療，降糖治療包括糖尿病飲食、運動及降糖藥物的治療，血糖控制在FBG<8mmol/L或（和）PBG<10.0mmol/L，降壓藥物治療如血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，將血壓控制在<140/90mmHg。在對照組治療的基礎上，治療組加用吡格列酮片30mg/次，1次/日，共12周；前列地爾10μg，加入生理鹽水20ml，靜脈10分鐘推入。1次/日，14天后停用2周，反復應用3次，共12周。

觀察指標：分別對治療前后的HbA1c、hsCRP、UAER、BUN、Scr、Ccr進行測定，HbA1c采用膠乳凝集反應法測定，hsCRP采用免疫比濁法檢測，UAER采用免疫透射比濁法檢測，BUN、Scr應用全自動生化分析儀日立7170檢測，Ccr采用肌酐計算法。每4周進行肝功能的復查，對藥物不良反應進行觀察。

結 果

兩組治療前后各項指標的比較：治療組12周后與治療前比較，UAER、hsCRP、HbA1c明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后比較，治療組下降顯著，差異有統計學意義（P<0.05）；但兩組治療前后BUN、Scr、Ccr差異無統計學意義，見表2。肝功檢查未見異常。

不良反應：在治療的初期，其中4例患者出現頭痛、腹痛、腹脹等不適，隨時間延長逐漸減輕，患者能耐受，均堅持治療，無退出治療者。

討 論

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者的最重要的合并癥之一，如果早期給予干預治療，有可能延緩其發展，甚至可逆轉腎功能。在目前臨床工作中，尿微量白蛋白的測定是診斷早期糖尿病腎病的主要線索，其可能預示著患者可能將發展成臨床糖尿病腎病[2]。引起這些變化的原因有血糖的長期高水平、升高的腎小球內壓、升高的蛋白激酶活性、各種細胞因子等[3]。早期糖尿病腎病，又稱持續微量白蛋白尿期，此期是糖尿病腎病治療的關鍵，經過藥物治療，尿白蛋白可減少排出，延緩腎臟病的進展，如治療不及時，>90%患者將進展為臨床糖尿病腎病期。前列腺素E1（PGE1）是廣泛存在于體內的生物活性物質，能夠改善血液動力學，發揮其擴血管的作用，降低外周阻力，同時也能改善血液流變學，可抑制血小板聚集，抑制血小板的活化，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉，改善微循環[4，5]。Okada等報道，PGE1靜脈輸注治療糖尿病腎病的作用機制如下：①改善腎臟血液動力學，通過增加血管平滑肌細胞內的CAMP含量，發揮其擴血管作用，增加腎血流量，抑制腎素-醛固酮系統活性，降低外周阻力[6]。②改善血液流變學，可通過抑制血小板凝集，抑制血小板活化，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉。③可激活脂蛋白酶及促進甘油三酯水解，降低血脂和血黏度。④脂肪球具有靶向分布的特點，所以使得前列地爾能夠以高濃度聚集于腎小球，發揮其藥理作用[7]。目前大量研究顯示，噻唑烷二酮類藥物（TZDs）不僅能夠明顯改善血糖，而且能夠減少尿白蛋白的排出，延緩糖尿病腎病的疾病進展。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物之一，屬胰島素增敏劑，可減少胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體γ，受體γ的活化能夠調控許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關的基因轉錄，增強機體組織對胰島素的敏感性。同時對肝臟內的糖異生具有抑制的作用，從而起到調節糖、脂代謝的作用。還能夠通過改善血管內皮細胞的功能，將氧自由基進行清除，從而造成尿白蛋白的排出減少，改善腎小球的微循環障礙，最終起到預防動脈粥樣硬化，對腎小球動脈硬化具有延緩的作用，保護了糖尿病腎病患者的腎臟功能。

參考文獻

1 張喆，于德民，趙偉，等.前列地爾對糖尿病腎病患者尿蛋白的影響[J].中國糖尿病雜志，2001，10（5）：279.

2 董得平，嚴沖，錢開成，等.尿微量蛋白聯合尿酶測定對糖尿病腎損害的臨床意義[J].臨床檢驗雜志，2001，9（3）：185.

3 Athyros VG，Papageorgiou AA，Elisaf M，et al.Statins and renal function in patients with diabetes mellitus[J].Curr Med Res Opin，2003，19（7）：615-617.

4 陳偉，向紅丁，于康，等.限蛋白質攝入對2型糖尿病早期腎病的影響[J].中國糖尿病雜志，2000，8（4）：207-210.

5 Zope C，Remuzzi G.Roleofplateletsinprogressiveglomerulerdisease[J].PediatrNephrol，1995：495-502.

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7 Okada S，Sato K，Higuchi T，et al.Influence of prostagland in Elonslight proteinuriainnon-azotaemicdiabetes[J].JInt Med Res，1992，20：94-97.

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發癥之一，在發病早期，比較隱匿，難以發現，疾病進展較緩慢。由于其存在復雜的代謝紊亂，一旦發展到大量蛋白尿期，病情往往呈進行性發展，腎功能迅速損害且具有不可逆性[1]。在本研究中，選取2012年1-12月收治的64例2型糖尿病早期腎病患者，其中32例治療組給予吡格列酮聯合前列地爾針聯合治療，觀察尿微量白蛋白的變化，探討其療效及安全性，現報告如下。

資料與方法

2012年1-12月收治2型糖尿病早期腎病患者64例，年齡38～72歲（56.2±5.6歲），病程1.4～16年（8.2±5年），其中男39例，女25例。隨機分為治療組和對照組，每組各32例。入組標準：患者的尿微量白蛋白（UAER）30～300mg/日，且1個月內進行2次測定，肝功能正常，除外一些對尿蛋白有影響的因素，如腎炎、尿路感染、發熱、心功能不全、酮癥酸中毒或最近使用腎毒性藥物等。兩組的性別、年齡、病程、血壓、BMI等臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

治療方法：對照組仍給予常規的降糖治療及降壓藥物治療，降糖治療包括糖尿病飲食、運動及降糖藥物的治療，血糖控制在FBG<8mmol/L或（和）PBG<10.0mmol/L，降壓藥物治療如血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，將血壓控制在<140/90mmHg。在對照組治療的基礎上，治療組加用吡格列酮片30mg/次，1次/日，共12周；前列地爾10μg，加入生理鹽水20ml，靜脈10分鐘推入。1次/日，14天后停用2周，反復應用3次，共12周。

觀察指標：分別對治療前后的HbA1c、hsCRP、UAER、BUN、Scr、Ccr進行測定，HbA1c采用膠乳凝集反應法測定，hsCRP采用免疫比濁法檢測，UAER采用免疫透射比濁法檢測，BUN、Scr應用全自動生化分析儀日立7170檢測，Ccr采用肌酐計算法。每4周進行肝功能的復查，對藥物不良反應進行觀察。

結 果

兩組治療前后各項指標的比較：治療組12周后與治療前比較，UAER、hsCRP、HbA1c明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后比較，治療組下降顯著，差異有統計學意義（P<0.05）；但兩組治療前后BUN、Scr、Ccr差異無統計學意義，見表2。肝功檢查未見異常。

不良反應：在治療的初期，其中4例患者出現頭痛、腹痛、腹脹等不適，隨時間延長逐漸減輕，患者能耐受，均堅持治療，無退出治療者。

討 論

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者的最重要的合并癥之一，如果早期給予干預治療，有可能延緩其發展，甚至可逆轉腎功能。在目前臨床工作中，尿微量白蛋白的測定是診斷早期糖尿病腎病的主要線索，其可能預示著患者可能將發展成臨床糖尿病腎病[2]。引起這些變化的原因有血糖的長期高水平、升高的腎小球內壓、升高的蛋白激酶活性、各種細胞因子等[3]。早期糖尿病腎病，又稱持續微量白蛋白尿期，此期是糖尿病腎病治療的關鍵，經過藥物治療，尿白蛋白可減少排出，延緩腎臟病的進展，如治療不及時，>90%患者將進展為臨床糖尿病腎病期。前列腺素E1（PGE1）是廣泛存在于體內的生物活性物質，能夠改善血液動力學，發揮其擴血管的作用，降低外周阻力，同時也能改善血液流變學，可抑制血小板聚集，抑制血小板的活化，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉，改善微循環[4，5]。Okada等報道，PGE1靜脈輸注治療糖尿病腎病的作用機制如下：①改善腎臟血液動力學，通過增加血管平滑肌細胞內的CAMP含量，發揮其擴血管作用，增加腎血流量，抑制腎素-醛固酮系統活性，降低外周阻力[6]。②改善血液流變學，可通過抑制血小板凝集，抑制血小板活化，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉。③可激活脂蛋白酶及促進甘油三酯水解，降低血脂和血黏度。④脂肪球具有靶向分布的特點，所以使得前列地爾能夠以高濃度聚集于腎小球，發揮其藥理作用[7]。目前大量研究顯示，噻唑烷二酮類藥物（TZDs）不僅能夠明顯改善血糖，而且能夠減少尿白蛋白的排出，延緩糖尿病腎病的疾病進展。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物之一，屬胰島素增敏劑，可減少胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體γ，受體γ的活化能夠調控許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關的基因轉錄，增強機體組織對胰島素的敏感性。同時對肝臟內的糖異生具有抑制的作用，從而起到調節糖、脂代謝的作用。還能夠通過改善血管內皮細胞的功能，將氧自由基進行清除，從而造成尿白蛋白的排出減少，改善腎小球的微循環障礙，最終起到預防動脈粥樣硬化，對腎小球動脈硬化具有延緩的作用，保護了糖尿病腎病患者的腎臟功能。

參考文獻

1 張喆，于德民，趙偉，等.前列地爾對糖尿病腎病患者尿蛋白的影響[J].中國糖尿病雜志，2001，10（5）：279.

2 董得平，嚴沖，錢開成，等.尿微量蛋白聯合尿酶測定對糖尿病腎損害的臨床意義[J].臨床檢驗雜志，2001，9（3）：185.

3 Athyros VG，Papageorgiou AA，Elisaf M，et al.Statins and renal function in patients with diabetes mellitus[J].Curr Med Res Opin，2003，19（7）：615-617.

4 陳偉，向紅丁，于康，等.限蛋白質攝入對2型糖尿病早期腎病的影響[J].中國糖尿病雜志，2000，8（4）：207-210.

5 Zope C，Remuzzi G.Roleofplateletsinprogressiveglomerulerdisease[J].PediatrNephrol，1995：495-502.

6 OKads S，Ichiki K，Tanokuchi S，et al.Effect of prostagland in Elontherenin-aldosterone system inpatient with diabeticnephropathy[J].EJIhtMedRes，1993，21：126-132.

7 Okada S，Sato K，Higuchi T，et al.Influence of prostagland in Elonslight proteinuriainnon-azotaemicdiabetes[J].JInt Med Res，1992，20：94-97.