下肢慢性靜脈性潰瘍病因學的研究進展

王恒+郝斌

[摘要] 下肢慢性靜脈潰瘍（CVLU）是下肢慢性靜脈功能不全（CVI）最嚴重和難治的并發癥，以下肢靜脈系統持續高壓為特征，其臨床主要表現為皮膚破潰、下肢疼痛，常伴隨有下肢靜脈曲張及皮膚色素沉著等癥狀，多好發于小腿中下段前內側、外踝以及足背，常為單發，也可為多發，久治不愈或是反復發作，給患者的生活及工作造成極大的影響，甚至使其喪失勞動能力，嚴重地影響了患者的健康，降低了患者的生活質量。高發病率、難治性及高復發率使CVLU成為臨床工作中較為棘手的問題，其致病危險因素較多且復雜，病因及發病機制尚未完全統一，迄今已有多種不同的解釋和理論，本文就近年來CVLU病因學的研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 靜脈性潰瘍；病因學；研究進展；綜述文獻

[中圖分類號] R658.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）05-54-05

下肢慢性靜脈性潰瘍（chronic venous leg ulcer，CVLU）又名靜脈淤血性潰瘍，是下肢慢性靜脈功能不全（chronic venous insufficiency，CVI）發展到一定程度的主要臨床表現之一，是CVI最嚴重的并發癥。從解剖學上來講，由于足靴區靜脈網比較豐富，靜脈管壁較薄弱，且皮膚及皮下組織纖薄，持續升高的靜脈壓導致靜脈管壁發生擴張，繼發濕疹、色素沉著等皮膚營養障礙性病變以及靜脈性潰瘍，因此CVLU多發于足靴區，尤其是踝部內側，其次是外踝和足背區，嚴重時可波及到小腿下段甚至整個小腿，可為單發或是多發性，大小各異，經久不愈，嚴重者可持續數十年不愈合，或者是愈合后又很快復發，少數甚至會發生癌變[1]。CVLU人群發病率在歐美高達1%～1.5%，總花費占其年度衛生保健預算的1%[2]，我國的發病率約為0.4%～1.3%[3]，稍低于歐美國家，但近些年有上升的趨勢。據國外統計，靜脈性潰瘍的復發率高達67%，10年以上CVI病史的潰瘍發生率約為10%[4]。其難治性、高復發率對患者的生活質量造成了嚴重的影響，造成沉重的社會經濟負擔的同時，也是臨床治療工作的一大難題，主要原因是長期以來，對CVLU的致病病因仍存在分歧，本文就近年來靜脈性潰瘍的病因學研究進展作一綜述。

1 血流動力學因素

作為血液向心回流的通路，靜脈不同于動脈，其管壁較薄，平滑肌、彈力纖維含量較少，缺乏收縮性和彈性，靜脈內血流緩慢，壓力較低。因而靜脈血向心回流主要依賴于靜脈瓣及肌、關節泵的存在，當靜脈瓣或肌關節泵功能受損時，下肢靜脈血回流受到影響，深靜脈中的部分血液通過交通靜脈倒流至踝部的靜脈網中， 患肢的淺靜脈、深靜脈以及交通靜脈均處于淤血高壓狀態，造成靜脈血的局部淤積、淋巴回流障礙、組織水腫，引起下肢持續性靜脈高壓[5]，而持續的靜脈高壓又可進一步引起局部血液循環障礙，使毛細血管擴張，內皮細胞間距增大，通透性增強，紅細胞、血漿蛋白等漏出，代謝產物沉積于皮下[6]，組織缺氧，引起皮膚營養障礙，最終導致組織壞死，從而形成潰瘍。

1.1 下肢靜脈反流與回流受阻

下肢血流異常所導致的靜脈高壓被認為是靜脈性潰瘍產生的主要原因[7]。原發性下肢深、淺靜脈瓣膜功能不全，先天性下肢深靜脈無瓣膜癥等，均可引起下肢靜脈瓣膜關閉不全以致下肢靜脈異常反流，本應返流回心臟的靜脈血在下肢產生淤滯，致使靜脈壓升高，引起組織淤滯性缺氧，形成潰瘍[8]。有報道稱，深靜脈反流患者的潰瘍發生率要高于單純性淺靜脈反流的患者，潰瘍患者中，有43%的患肢同時存在有深、淺靜脈反流，且深靜脈反流存在時，淺靜脈剝脫術等外科治療療效較差，容易復發[9]。下肢靜脈回流障礙性疾病，如下肢深靜脈血栓形成、下腔靜脈阻塞、髂靜脈受壓綜合征、占位性病變壓迫深靜脈等，可能導致下肢靜脈血液回流受阻，使下肢靜脈血淤積產生靜脈高壓，產生下肢靜脈迂曲擴張，擴張的下肢靜脈引起繼發性的下肢靜脈瓣關閉不全，功能受損，會進一步加重下肢靜脈高壓。下肢深靜脈血栓形成[10]也可能直接對下肢靜脈瓣膜造成損傷，在阻礙下肢靜脈血回流的同時，導致下肢靜脈瓣膜功損傷，進一步加重潰瘍，而這種靜脈性潰瘍往往難以治愈。

1.2 交通靜脈功能不全

功能正常的交通靜脈由于其瓣膜的單向開放，可保證靜脈血由下肢淺靜脈向深靜脈的單向流動；交通靜脈功能不全時，小腿的肌肉收縮可以使深靜脈中部分血液經交通靜脈倒流入踝靜脈網，使局部發生淤血和靜脈高壓，同時不可避免地進一步加重靜脈穿支瓣膜功能損傷，從而引起淺靜脈曲張、組織缺氧等足靴區一系列病理變化。Nicolaides經過研究證明，只有淺靜脈反流時，下肢慢性靜脈性潰瘍的發生率為6%；淺靜脈反流的同時伴有交通靜脈功能不全時，潰瘍發生率為30%；無交通靜脈功能不全但深、淺靜脈反流時為33%；深、淺靜脈均有反流，同時伴有交通靜脈功能不全時，潰瘍發生率為47%[11]。針對交通靜脈功能不全的治療則可以促進潰瘍的愈合，并減少復發的幾率[12]。因此有學者認為，小腿交通靜脈功能不全在CVI的發展以及靜脈性潰瘍的產生中起到了重要的作用。

1.3 肌、關節泵功能損傷

作為靜脈血向心回流的主要動力來源，肌、關節泵的重要性不言而喻。關節泵包括足關節至髂關節的活動，踝關節尤為重要；肌泵包括膝關節上下的各組肌群，以小腿腓腸肌泵尤為重要[13]。腓腸肌泵由小腿腓腸肌和小腿靜脈竇組成，靜脈竇多位于腓腸肌內，容量約為140mL，接近于心臟的容量，其每次收縮時可以排出超過小腿總容量60%的靜脈血[9]，從而使靜脈壓降低，因而又被稱為是人體的“第二心臟”。靜脈性潰瘍的發生率與靜脈血反流程度及腓腸肌射血分數之間存在有密切的聯系[14]，下肢靜脈功能不全并發腓腸肌泵功能減退時潰瘍發生率明顯增高，潰瘍的程度與腓腸肌功能減退有直接關系[15]，腓腸肌泵功能良好時，中度反流的肢體潰瘍發生率由可由63%降至30%，重度反流的肢體潰瘍發生率可由70%降至41%[9]；腓腸肌泵功能不全時，靜脈血排空減少，血液循環障礙，產生下肢靜脈高壓，致使下肢淺靜脈、交通靜脈瓣膜破壞，靜脈血淤滯，淺靜脈曲張，小腿毛細血管形態、數目發生改變，通透性增加，纖維蛋白原滲出，形成纖維蛋白復合物沉積于組織間隙，阻礙組織與毛細血管正常的物質交換，嚴重破壞了細胞的新陳代謝過程，從而引起潰瘍。當影響肌、關節泵功能的因素產生時，如外傷等所致的踝關節活動障礙、長期臥床、因職業或生活習慣久站久坐等，均會導致其收縮力減退，回心血量降低，下肢靜脈壓升高，從而產生靜脈曲張及靜脈性潰瘍等一系列癥狀。endprint

1.4 動靜脈瘺

即動脈與靜脈之間的異常通道，分為先天性和后天性，常表現為周圍靜脈曲張、皮膚色素沉著、潰瘍等[16-17]。Haimovici最早提出，異常的動靜脈分流與慢性靜脈功能不全有關，可能是引起下肢淺靜脈曲張以及靜脈性潰瘍的病因之一[18]。有實驗研究證明，行腕部動靜脈瘺術后的血液透析患者可形成類似于踝部的靜脈性潰瘍，給予抗生素治療后病變也無法愈合，而結扎瘺口后，潰瘍很快愈合[19]。動靜脈瘺的存在使得部分動脈血并未流經應灌注組織的毛細血管，而是通過瘺口直接流入靜脈，造成靜脈血流增加，并且促使形成大量的側枝循環，靜脈壓持續增高，持續的靜脈高壓可以導致毛細血管形狀及通透性改變，造成組織營養障礙，從而引起潰瘍；與此同時，由于動脈血未能有效與組織進行物質交換也可造成組織缺血壞死。

1.5 淋巴回流異常

雖然靜脈高壓以及由此產生的血管異常被認為是靜脈性潰瘍的主要原因，但其他血管系統的異常也可能在其發病機制中發揮了重要的作用。在維持細胞內環境的穩定及組織間體液的平衡等方面，淋巴管起到了比較重要的作用，組織間過量的小分子物質、體液，均由其引流，而淋巴管的回流量在下肢靜脈高壓時顯著減少。國外有學者通過研究下肢慢性靜脈功能不全患者中潰瘍患者與未產生潰瘍患者的淋巴管的結構證明，潰瘍患者的淋巴管結構損傷、功能異常要高于非潰瘍患者，因而推測，淋巴管功能的損傷導致局部組織異常，可能是促進下肢靜脈潰瘍的產生的原因之一[20]。

2 病理學致病因素

下肢靜脈性潰瘍形成的病理學原因目前尚不完全清楚，目前研究上較多集中在靜脈瓣膜、靜脈管壁、皮膚組織及營養狀況和病變處的血液纖溶活性等，產生了諸多學說，但至今仍未有一種學說或理論能夠完整的解釋其具體的發病機制。

2.1 纖維蛋白沉積

20世紀80年代有學者提出了“纖維蛋白袖套”學說。正常情況下，白蛋白可由毛細血管向外滲出到周圍組織中，而纖維蛋白原則受到限制[21]，持續的下肢靜脈高壓使血管內皮細胞間隙增寬，導致纖維蛋白原滲出，包繞、沉積于毛細血管周圍形成不可溶性纖維蛋白復合物，阻礙組織與毛細血管之間氧和其他營養物質的交換，嚴重的破壞了細胞的新陳代謝過程，導致局部組織細胞發生缺氧和壞死，從而形成潰瘍[22]。有研究證明，在靜脈性潰瘍患者中，組織型纖溶酶原激活物（tPA）顯著降低，而其激活抑制物（PAI）則相對增高，毛細血管周圍沉積的纖維蛋白難以清除，從而加重了組織缺氧，促進潰瘍的形成。因而有學者認為纖維蛋白的病理性沉積是下肢靜脈疾病皮膚營養障礙的病理基礎[23]。

2.2 白細胞激活及炎癥反應

Coleridge Smith等[24]于1988年提出了“白細胞捕獲”學說，即激活的白細胞以及其炎癥過程破壞內皮細胞，造成周圍實質細胞死亡，從而導致組織損傷，靜脈性潰瘍形成[25]。近些年來炎癥反應在下肢靜脈疾病中的作用引起了較多的重視，研究表明，在靜脈疾病的發生和發展過程中，白細胞和內皮細胞的炎癥反應起到了重要的作用[26]，而包括選擇素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族等在內的細胞粘附分子（CAM）相互協調，共同介導了這個過程[27]；劉大鉞等[28]通過采用RT-PCR、流式細胞和免疫組化技術分別對靜脈性潰瘍患者和正常人下肢靜脈血中的mRNA 及陽性細胞數表達進行檢測，發現CD68（常表達于單核細胞、巨噬細胞等）在下肢靜脈性潰瘍的發病中具有重要作用。Sola等[29]研究發現，單核細胞趨化因子（OP-1）、白細胞介素8（IL-8）、單核細胞炎癥蛋白等多種促炎因子在曲張大隱靜脈中升高。陳流華等[30]通過研究證實，RANTES和Fractalkine兩種白細胞趨化因子在靜脈性潰瘍患者靜脈血中高表達，從而推測這兩種因子可能是導致靜脈性潰瘍的重要原因之一。白細胞可通過其炎癥過程引發靜脈瓣膜損傷及靜脈壁中層細胞凋亡，從而導致血管緊張性及通透性改變，加重下肢靜脈高壓；同時白細胞通過吞噬、釋放蛋白酶及炎性介質等直接損傷組織，而局部損傷及抗感染能力降低為細菌感染創造了條件[31]，從而進一步促進了下肢靜脈性潰瘍的形成，并影響潰瘍的愈合。總之，靜脈性潰瘍是白細胞與內皮細胞的黏附、激活，以及細胞因子等炎癥介質的釋放等一系列炎癥反應共同作用的結果。

2.3 血管重構

血管重構是近年來的研究熱點和重點，是細胞增殖、死亡、遷移及血管結構在細胞外基質的合成和降解中的變化過程[32]。劉大鉞等[33]研究表明新血管生成與下肢靜脈性潰瘍的發生發展密切相關。基質金屬蛋白酶（MMPs）是降解細胞外基質的一類蛋白水解酶家族，MMPs與基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）共同參與調節細胞外基質合成與降解的動態平衡，以維持其正常的結構和功能[34]。大量研究表明，下肢慢性靜脈性潰瘍患者血液及靜脈組織中基質金屬蛋白酶（MMPs）含量發生變化：Schmid-Schonbein等[35]研究發現MMP-9在潰瘍周圍組織中表達明顯增加，且與潰瘍的愈合負相關；潰瘍急性期，TIMP-1和TIMP-2呈低表達，MMP-1、MMP-3、MMP-13呈高表達[36-37]；MMPs水平與傷口不愈合之間存在相關性，潰瘍愈合的程度取決于MMPs 和TIMP的水平之間的平衡狀態[38-39]。下肢靜脈性潰瘍的愈合過程中，MMPs的表達增加，對控制炎性因子、促進成纖維母細胞生長及抑制血管的生成起重要作用[40-42]。因此，有學者推測，MMPs水平的升高，可能會過度降解細胞外基質，影響組織重建，從而抑制潰瘍的愈合[43]。

3 其他影響因素

有些下肢慢性靜脈性潰瘍由于有多種因素參與導致病因復雜，如年齡因素，肥胖、糖尿病、風濕系列疾病等，都可以使CVLU進一步加重或是難以痊愈；營養不良、缺乏必要的維生素和微量元素等，同樣會造成潰瘍的難以愈合；Klode等[44]通過研究證實，下肢慢性潰瘍的發病有季節性波動，秋冬季發病率明顯升高，推測氣候因素可能在下肢潰瘍發病中起重要作用，提醒我們氣候因素在靜脈性潰瘍的臨床調查及預防性治療中，也應引起足夠的重視。endprint

4 結語

下肢慢性靜脈性潰瘍病因復雜，雖然近些年來對靜脈性潰瘍的病因、病理與血流動力學的改變有了更多的認識與研究， 但仍未能有明確一致的結論，以至于對其預防及治療效果仍不十分確切，因此進一步加深對靜脈性潰瘍的發病機制的研究，是一項十分必要且有意義的工作。

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（收稿日期：2013-12-26）endprint