舒血寧注射液合利培酮治療慢性精神分裂癥臨床研究

盧美青顧成宇沈 芳王鶴秋李冰凌

1浙江省立同德醫院藥劑科 杭州 310012 2浙江省精神衛生中心

·論 著·

舒血寧注射液合利培酮治療慢性精神分裂癥臨床研究

盧美青1顧成宇2沈 芳2王鶴秋2李冰凌2

1浙江省立同德醫院藥劑科 杭州 310012 2浙江省精神衛生中心

目的比較利培酮聯合舒血寧與利培酮聯合安慰劑治療慢性精神分裂癥的療效和安全性。方法慢性精神分裂癥患者82例，隨機分為利培酮聯合舒血寧治療組（研究組）和利培酮聯合安慰劑治療組（對照組），各41例。使用陽性與陰性癥狀評定量表（PANSS）和精神藥物副反應量表（TESS）評定臨床療效和不良反應。治療前和治療第4、8、12周末評估PANSS，治療前和治療12周末評估TESS。結果研究組有效率46.34%，對照組為21.95%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組低血壓、心動過速發生率高于對照組，遲發性運動障礙和心電圖異常發生率低于對照組（P＜0.05）。結論利培酮聯合舒血寧治療慢性精神分裂癥療效優于單用利培酮，不良反應少。

慢性精神分裂癥；舒血寧注射液；利培酮

目前臨床上精神分裂癥的主流治療方案是非典型抗精神病藥治療，相當部分患者可以達到臨床緩解，少數甚至可以達到臨床痊愈。大量的研究證明，新一代的抗精神病藥利培酮（商品名：維思通）不僅可以改善精神分裂癥的陽性癥狀，還可以改善陰性癥狀和認知損害[1]。由于精神分裂癥是一個慢性致殘性精神疾病[2]，部分患者經過多種抗精神病藥治療療效不夠理想，且有日漸衰退和加重的趨勢。文獻報道，舒血寧與抗精神病藥合用可以提高慢性精神分裂癥的臨床療效[3-5]。本研究就利培酮合用舒血寧與利培酮合用安慰劑治療進行前瞻性的隨機對照研究。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取浙江省立同德醫院2012年1月—2013年9月住院符合入組標準的慢性精神分裂癥患者82例，按照統計軟件（SPSS18.0）產生的隨機序號以1：1比例進入研究組或對照組，每組41例。兩組年齡、性別、受教育程度（小學1分、初中2分、高中3分、大學4分、研究生及以上5分）、病程、復發次數、既往服藥時間、既往服藥種類、以及入組時PANSS評分[6]差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究獲浙江省立同德醫院倫理委員會批準；入組前所有受試者由監護人簽署對本研究的知情同意書。

表1 兩組一般資料比較（） 例

表1 兩組一般資料比較（） 例

組別研究組對照組t/χ2值P值n 41 41年齡/歲41.4±8.7 42.2±9.1 0.407 0.685男/女27/14 24/17 0.467 0.494受教育程度/分2.35±1.02 2.46±1.15 0.648 0.458病程/年14.33±5.87 14.16±5.15 0.139 0.890復發次數/次2.14±0.77 2.17±0.81 0.172 0.864既往服藥時間/年13.21±5.21 12.56±4.85 0.585 0.560既往服藥種類/種2.54±0.57 2.67±0.66 0.955 0.343 PANSS評分/分66.91±16.45 66.78±16.58 0.036 0.972

1.2入組標準 ①符合國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）第 10版（ICD-10）標準[6]；②接受過兩種以上不同化學結構抗精神病藥物治療，精神病史＞2年；③無嚴重軀體疾病，無智能障礙，無精神活性物質成癮或濫用；④血、尿常規、肝腎功能及心電圖無明顯異常；⑤無氯氮平和利培酮片劑、利培酮口服液、帕利哌酮緩釋片及相應針劑治療史；⑥入組時未達到臨床顯效水平。

1.3排除標準 ①有利培酮、舒血寧應用禁忌證；②有酒精、精神活性物質濫用史；③妊娠期、哺乳期婦女或者預期用藥在實驗過程中懷孕的患者；④沒有控制的其他精神疾病；⑤罹患有糖尿病、心臟疾病、腦卒中；⑥使用多種抗精神病藥或者在研究過程中可能改變抗精神病藥種類或者改變劑量者。

2 方法

2.1治療方法 研究組根據臨床實際需要，將利培酮劑量逐漸滴定（1天2次，起始劑量1mg/d，1周內劑量逐漸加大到2～4mg/d，2周內逐漸加量至4～8mg/ d），舒血寧注射液（2mL/支）10mL加入5%葡萄糖液250mL，靜脈滴注，1天1次。對照組根據臨床實際需要，將利培酮劑量逐漸滴定（使用方法和劑量同研究組），加5%葡萄糖液250mL靜脈滴注。兩組均不再換用其他抗精神病藥，療程均為12周。治療期間可以根據治療需要臨時使用苯二氮卓類藥物，以及抗膽堿能藥物（鹽酸苯海索片，劑量＜6mg/d）。患者采取盲法研究，最后1例患者最后一次評分完成后進行揭盲。

2.2觀察指標 由兩位經過培訓和一致性檢驗的高年資以上主治醫師進行陽性與陰性癥狀評定量表（PANSS）[6]和精神藥物副反應量表（TESS）[7]評定，前者于治療前及治療后第4、8、12周末各評定1次，后者僅于入組時和12周末各評定1次。以兩位評定者的平均評分為患者的最終得分。

2.3統計學方法 應用SPSS18.0軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料用卡方檢驗。

3 結 果

3.1療效標準 以PANSS減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為好轉，＜25%為無效。

3.2兩組臨床療效比較 治療12周，研究組有效率46.34%，對照組有效率21.95%，兩組有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例

3.3兩組治療前后PANSS總分及各因子分比較 兩組治療4、8、12周PANSS總分及各因子分均有下降，尤其是研究組陰性癥狀量表減分顯著。兩組第4、8、12周總分和陰性癥狀量表評分比較，研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后PANSS評分比較（） 分

表3 兩組治療前后PANSS評分比較（） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療4周末比較，△P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別研究組n/例41對照組41總分陽性癥狀量表分陰性癥狀量表分一般精神病理分總分陽性癥狀量表分陰性癥狀量表分一般精神病理分治療前66.91±16.45 20.93±7.62 25.62±7.71 20.16±8.33 66.78±16.58 20.02±7.97 26.46±7.98 20.29±8.29 4周末53.72±13.85*#16.38±5.69* 20.04±6.77*#17.55±7.34 58.15±12.97* 17.01±6.87* 24.44±7.32 17.85±7.46 8周末42.34±10.78*#13.63±4.38* 13.52±4.61*#15.67±5.01* 50.03±11.45* 13.67±4.87* 23.98±7.05 15.19±5.44* 12周末36.62±8.11*△#12.89±4.01*△11.72±3.64*△#13.54±4.55*△46.92±11.36*△12.85±4.42*△22.75±7.11* 13.17±4.72*△

3.4兩組不良反應比較 研究組低血壓、心動過速發生率高于對照組，遲發性運動障礙和心電圖異常發生率低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較 例（%）

4 討 論

精神分裂癥發病機制有：①多巴胺假說：中腦邊緣通路受體功能亢進，出現陽性癥狀；中腦皮質通路受體功能低下，導致前額皮質背外側功能低下，出現陰性癥狀。②5-羥色胺2A（5-HT2A）假說、谷氨酸假說[2]。精神分裂癥的現代藥物治療并未徹底改變患者的病程[2]，相當部分患者仍將走向慢性殘疾的過程[2]。另有研究證實，局部腦血流量變慢以及大腦額葉供血量相對不足，也是長期住院患者慢性化因素[8-9]。

利培酮是苯丙異惡唑衍生物，對5-HT2A受體及多巴胺D2受體均有較強的拮抗作用，是具有雙重作用機制的新型抗精神病藥。藥理和臨床證實，其對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有效[1]。國外文獻報道[1，10]，利培酮對精神分裂癥的療效優于傳統抗精神病藥，在其它藥物治療無效時換用利培酮，仍有可能提高有效率。舒血寧主要成分有黃酮醇苷類、萜類、有機酸類等，具有多種藥理學活性：①能有效改善大腦能量代謝、抗缺血、抗水腫、舒張大腦血管、改善局部血液循環和微循環，而以陰性癥狀為主要臨床表現的精神分裂癥患者存在皮質前額葉血液供應明顯下降等異常改變[4]。②能捕獲并消除自由基、促進認知功能，機制是抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）或單胺氨化酶（MAO），使神經細胞突觸間隙兒茶酚胺濃度升高，促進海馬和紋狀體乙酰膽堿（Ach）的釋放，對行為、學習、記憶有改善作用[11]。③最近發現，其有激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體作用，從而增加記憶和改善認知功能[4]。④大腦能量代謝的改善及局部血液循環和微循環的好轉，以及抗氧化作用可減輕利培酮導致的椎體外系副反應（EPS）、遲發性運動障礙（TD）等副反應。這種改善中樞供氧、神經遞質和受體功能的作用，提高了藥物對受體的反應能力，改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[12]。精神分裂癥的陰性癥狀與慢性化有密切的相關性[13]。舒血寧通過多種途徑改善陰性癥狀，提高慢性精神分裂癥的治療效果[14-16]。

本研究結果顯示，兩組應用利培酮治療后療效都有增加，合用舒血寧的研究組有46.34%的患者獲得改善，顯著好于利培酮合用安慰劑對照組的21.95%。可見利培酮無論聯合舒血寧還是單用均具有效提升治療效果的可能。合用舒血寧組患者治療第4、8、12周末的PANSS總分、陽性癥狀量表評分、陰性癥狀量表評分及一般精神病理評分降分顯著（P＜0.05）。兩組比較發現，治療第4、8、12周，PANSS總分和陰性癥狀量表評分研究組低于對照組（P＜0.05），與既往研究報告相似[17-18]。這可能與舒血寧具有改善中樞神經遞質和受體功能、提高藥物對受體的反應能力的藥理機制有關，提示醫生在臨床治療時，治療前4周聯合使用舒血寧獲得癥狀改善的機會較多。

兩組患者均未出現嚴重不良反應。兩組比較，利培酮聯合舒血寧組血壓降低、心動過速發生率高于對照組（P＜0.05），遲發性運動障礙和心電圖異常（除外心動過速）發生率低于對照組（P＜0.05）。兩組發生泌乳素增加的比例都較高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。這種差異的產生與利培酮的藥理學機制和舒血寧的藥理機制有關[19]：①在突觸后膜阻斷α1、M1、H1和5-HT2A受體可進一步減弱血管平滑肌的反應，舒張靜脈血管；②從生物學機制上阻止IP3的增加，抑制ATP依賴的Ca2+泵功能阻止鈣內流，減輕血管平滑肌的收縮；③5-HT2A受體的阻斷能潛在性地增加CAMP循環，血漿中CAMP濃度增加可使血管平滑肌松弛，易發生體位性低血壓，但同時也改善患者的心功能。所以在臨床使用過程中，要有預防體位性低血壓的措施。另外本研究發現，舒血寧有治療遲發型運動障礙的可能性，機制可能是其抗氧化的能力[20-21]。研究[16]認為，舒血寧是一個適合于各種抗精神病藥物合并使用治療精神分裂癥陰性癥狀的有效治療藥物,不僅在治療劑量范圍內無嚴重不良反應，對年齡較大、伴有心腦血管疾病的老年患者的頭部不適、頭暈也有較好的治療作用。

本研究樣本量相對較少，對癥狀的評估局限于住院治療患者的12周變化，對后期停用針劑后改用口服銀杏葉膠囊或片劑者予長期觀察，有待于后續研究中評估療效和不良反應。

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Risperidone Combined with Shuxuening in the Treatment of Chronic Schizophrenia Patients

LU Meiqing,GU Chengyu,SHEN Fang,WANG Heqiu,LI Bingling. Tongde Hospital of Zhejiang Province,Zhejiang Institute of Mental Health,Hangzhou(310012),China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of risperidone combined with Shuxuening versus risperidone combined with placebo in the treatment of patients with chronic schizophrenia.MethodsEighty-two patients admitted in Tongde Hospital were randomly divided into risperidone combined with Shuxuening group（study group,n=41）or risperidone combined with placebo group（control group,n=41）.Drugs were given for 12 weeks.Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）were assessed in two groups before treatment and at the 4th,8th and 12th week during treatment.ResultsThe effective rate was 46.34%and 21.95%in study group and control group,respectively,with a significant difference between them（P＜0.05）.Compared with control group,the incidence of tachycardia and hypotension was higher and the incidence of tardive dyskinesia and abnormal electrocardiographic pattern was lower in study group（all P＜0.05）.ConclusionRisperidone combined with Shuxuening is more effective in treatment of chronic schizophrenia than risperidone combined with placebo does,with less adverse events.

chronic schizophrenia；shuxuening；risperidone

2014-04-06

修回日期：2014-06-14

浙江省醫藥衛生科技計劃（No.2013KYA032）

通迅作者：盧美青，E-mail：freewills@126.com