辛伐他汀對原發性高血壓患者血管內皮功能的影響研究

陳喜炎 鐘麗明 鐘永芳 何元增 余彧 文志學

辛伐他汀對原發性高血壓患者血管內皮功能的影響研究

陳喜炎 鐘麗明 鐘永芳 何元增 余彧 文志學

目的探討辛伐他汀對血脂正常的原發性高血壓患者血管內皮功能的影響。方法將納入的90例高血壓患者隨機分為兩組：對照組(依那普利, n=45), 辛伐他汀組(依那普利+辛伐他汀, n=45), 于開始服藥前以及服藥后3、6個月時分別采用無創超聲法和比濁法檢測內皮依賴性血管舒張功能(FMD)和血管性血友病因子(vWF)含量。結果兩組治療后FMD均顯著上升, 3月時測得辛伐他汀組FMD水平顯著高于對照組(P＜0.001), 6月時兩組FMD無統計學差異。用藥后兩組vWF水平均明顯下降,且3、6月時辛伐他汀組均顯著低于對照組(P＜0.001)。結論辛伐他汀具有改善血脂正常的高血壓患者血管內皮功能的作用。

辛伐他汀；原發性高血壓；血管內皮功能

高血壓患者常伴隨出現血管內皮損傷, 進而導致的內皮功能障礙對高血壓及其并發癥的發展有重要影響［1］。臨床研究表明, 依那普利等血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)能改善血管擴張特性, 對心功能指標有良好影響。但他汀類藥物對高血壓患者血管內皮功能的影響尚缺乏報道, 本研究通過ACEI類藥物依那普利加辛伐他汀對比單純依那普利, 觀察高血壓患者血管內皮依賴性舒張功能(FMD)和血管性血友病因子(vWF)水平變化, 探討辛伐他汀對高血壓患者血管內皮功能影響。

1 資料與方法

1. 1一般資料 選擇2012年2月～2013年12月在廣東省中山市東鳳人民醫院門診和住院確診為原發性高血壓的患者90例, 男45例, 女45例, 平均年齡(53.08±10.4)歲。患者診斷符合1999年WHO/ISH高血壓指南建議的標準：收縮壓≥140 mmHg及(或)舒張壓≥90 mmHg。排除標準包括：高脂質血癥(總膽固醇含量＞240 mg/dl或甘油三酯＞150 mg/dl)、心衰射血分數＜40%、糖尿病、有動脈粥樣硬化、心臟病和肝腎疾病史。另外, 有內分泌、炎性、和惡性疾病的患者、孕期婦女、絕經后使用激素治療的婦女、近期使用他汀類藥物、對研究藥物有明確禁忌證或有過敏史的患者同樣被排除。入選病例按照隨機數表法分為對照組(依那普利+安慰劑)和實驗組(依那普利+辛伐他汀20 mg/d)。

1. 2方法

1. 2. 1處理方法 常規檢測所有納入患者心電圖、超聲心動圖、胸X光片和空腹血生化檢查確認排除繼發性高血壓、肝腎損傷、糖尿病、凝血和纖溶異常、其他代謝異常患者。此外, 對納入患者進行血壓測量, vWF水平測定以及血管內皮依賴性舒張功能(FMD)測定。之后將納入患者運用盲法按1:1隨機分入實驗組和對照組。對所有納入的患者均給予依那普利(5 mg/d)控制血壓, 每天晚上睡前服用一次。實驗組在服用依那普利基礎上加用辛伐他汀(20 mg/d), 每晚一次,睡前口服共8周。對照組按同樣劑量服用外觀相同的安慰劑,由隨機分配的藥劑師給予。在整個研究過程中, 所有患者均保持相同標準的飲食(含120 mmol鈉和2200 kcal), 且沒有使用其他影響血脂水平和內皮功能的藥物。在服藥后3、6個月,重復測定兩組vWF水平并檢測FMD。

1. 2. 2血管內皮功能檢測及血漿vWF測定 參照Celermajer等提供的方法進行：使用ATL-HD-15000彩色多普勒超聲診斷儀, 探頭頻率7.5 MHz, 同步記錄心電圖, 檢測時間上午8:00～11:00, 室溫保持恒定。患者檢測前停用擴血管藥物24 h以上, 并休息10 min, 取仰臥位, 右上肢外展約15°, 掌心向上,選擇右側肘關節上約10 cm處較直的一段肱動脈取其縱切面, 以檢查者中指指尖至探頭的距離作為定位標準。當動脈前后壁內膜顯示最清楚時, 調節增益直至能滿意識別肱動脈管腔的分界面為止, 在血管舒張末期(同步記錄肢體導聯心電圖)測量肱動脈前后內膜之間的距離, 每次分別測3個心動周期, 取平均值。在測定肱動脈基礎內徑(D0)后, 進行反應性充血試驗。將血壓計袖帶置于肱動脈遠端, 充氣加壓至300 mmHg, 5 min后放氣。此后60～90 s內測定肱動脈內徑(D1)。整個測試過程中探頭始終處于固定位置, 且血管內徑測量每次取同一部位。計算內皮細胞依賴性舒張功能(FMD%) =( D1-D0) /D0×100%。

患者空腹采肘靜脈血2 ml, 注入含有枸椽酸鈉抗凝劑的試管中, 3000 r/min 離心10 min分離血漿, 采用比濁法測定vWF濃度。儀器采用Beckman Culter公司的ACL9000血凝分析儀。

1. 3統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析, 計量資料以( x-±s)表示, 高血壓治療前后采用自身配對t檢驗,組間比較采用Student檢驗, 計數資料采用χ2檢驗, 各因素間相關分析采用線性相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1兩組患者基本情況 對照組和實驗組間年齡、性別、體重、家族史和高血壓分級等一般資料均無統計學差異,見表1。在最初納入的90例患者中, 3例失訪, 2例因使用ACEI 的療程中出現持續性咳嗽, 1例患者因療程中需要使用效力更強的降壓方案而退出試驗, 1例因治療中途終止, 最終一共有83例患者完成整個治療方案(40例對照組, 43例實驗組)。在治療前血壓水平、基礎肱動脈內徑、FMD及vWF差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2. 2兩組患者血管內皮功能及血漿vWF水平比較 對照組和實驗組在治療前FMD差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后3個月測得兩組FMD較用藥前均顯著上升, 實驗組FMD(8.26±0.72)%高于對照組(5.82±0.25)%, 且差異有統計學意義(P＜0.001)。治療6個月后實驗組和對照組FMD較3個月時均明顯上升, 實驗組FMD水平高于對照組, 但無統計學差異。治療前兩組患者血漿中vWF水平差異無統計學意義(P＞0.05)；在用藥3個月后對照組和實驗組vWF均值分別較治療前顯著下降, 且實驗組vWF水平顯著低于對照組(137±1.98 VS 151±2.13, P＜0.001)。治療6個月后, 兩組vWF水平分別較3個月時明顯下降, 且實驗組vWF(130±5.64)低于對照組(142±4.30), 差異有統計學意義(P＜0.001)。詳見表2。

表1 對照組與辛伐他汀組基本情況比較

表2 兩組患者血管內皮功能變化及vWF水平比較( x-±s)

3 討論

高血壓是引起冠心病、心臟病、腎衰竭和中風的危險因素, 對人體健康有不可忽視的損害。血管內皮功能障礙是高血壓普遍的早期病理特征, 能導致內皮依賴的血管舒張功能損傷, 被認為是高血壓主要的發病機制之一［3］。但其在正常血脂水平的高血壓患者中對血管內皮功能影響的報道比較少見。因此, 作者在現有研究基礎上擴大樣本量, 在血脂正常的原發性高血壓患者中進行安慰劑對照隨機雙盲試驗觀察辛伐他汀對FMD和vWF的影響。

本研究發現在非高血脂的高血壓人群中辛伐他汀能顯著改善FMD, 提示其作用機制與血脂含量無明顯關系, 并不依賴于降脂作用, 可能存在其他作用機制, 血漿中vWF水平與血管損傷的程度密切相關, 是反映血管內皮損傷的重要標志物之一, 經常作為內皮功能的高敏感性檢測指標。作者在研究中發現辛伐他汀能有效降低vWF水平, 進一步證實了其對血管內皮功能的改善作用。至于辛伐他汀在血脂正常高血壓人群中的具體降壓機制還有待更進一步的基礎實驗闡釋。

［1］ Kou R, Shiroto T, Sartoretto J L, et al. Suppression of Galphassynthesis by simvastatin treatment of vascular endothelial cells Haemostatic markers are associated with measures of vascular disease in adults with hypertension. J Biol Chem, 2012, 287(4):2643-2651.

［2］ Schneider M P, Schmidt B. M, John S, et al. Effects of statin treatment on endothelial function, oxidative stress and inflammation in patients with arterial hypertension and normal cholesterol levels.J Hypertens, 2011, 29(9):1757-1764.

［3］ Khaleghi M, Singletary L A, Kondragunta V, et al.Haemostatic markers are associated with measures of vascular disease in adults with hypertension. J Hum Hypertens, 2009, 23(8):530-537.

528425 中山市東鳳人民醫院