鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質的合成

潘繼成

鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質的合成

潘繼成

目的合成鹽酸艾司洛爾原料藥中異丙酰胺化合物雜質。方法以3-［4-(2, 3-環氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、異丙胺為原料, 二甲苯為溶劑合成雜質異丙酰胺化合物。結果所合成的異丙酰胺化合物雜質的結構經紅外、紫外、氫譜(H-NMR)和質譜(MS)確證, 純度經HPLC檢測可達98.0%以上。結論合成了鹽酸艾司洛爾中的異丙酰胺化合物雜質, 可作為鹽酸艾司洛爾原料藥質量控制的雜質對照品。

鹽酸艾司洛爾；異丙酰胺化合物雜質；確證；雜質對照品

鹽酸艾司洛爾(Esmollol hydrochloride Hcl)化學名(±)-3-{4-［2-羥基-3-(1-甲基乙基氨基)丙氧基〕苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽［1］, 是超短效β受體阻滯劑, 該藥的特點是起效快, 生物利用度高, 半衰期短, 療效確切, 副作用低, 是治療室上性心律失常等癥的理想藥物。鹽酸艾司洛爾最重要的不良反應是低血壓, 其次是外周缺血、神志不清、頭痛、易激惹、乏力、嘔吐等［2］, 這些不良反應的產生, 很可能與該產品中所含的雜質有關。因此鹽酸艾司洛爾雜質對照品對于鹽酸艾司洛爾原料藥中雜質的正確定性和定量控制及保證鹽酸艾司洛爾藥品質量具有重要意義。

鹽酸艾司洛爾的結構如下圖1。

圖1 鹽酸艾司洛爾化學結構

該產品在國家食品藥品監督管理局標準中及美國藥典35版中有收載, 美國藥典37版中羅列了四種已知雜質, 分別是酸降解雜質、異丙酰胺類化合物, N-乙基艾司洛爾、二聚物［2］, 由于缺乏異丙酰胺類化合物雜質對照品, 為進一步控制產品中該雜質的含量, 為鹽酸艾司洛爾的質量控制提供雜質對照品的標準化合物, 作者經過對產品的工藝進行剖析,采用化學合成的方法制備上述異丙酰胺化合物雜質, 解決鹽酸艾司洛爾質量控制所需的雜質對照品的來源問題。

異丙酰胺化合物的化學結構如下圖2。

圖2 異丙酰胺化合物的化學結構

1 儀器與試劑

1. 1儀器 500 ml實驗用高壓反應釜(制造商：威海朝陽化工機械有限公司), 旋片式真空泵(型號：2X-4A, 制造商：上海真空泵廠)。

1. 2試劑 3-〔4-(2, 3-環氧丙氧基)苯基〕丙酸甲酯(規格：自制), 甲苯(規格：工業級, 生產商：浙江新化化工有限公司)、異丙胺(規格：工業級, 生產商：浙江新化股份有限公司)。

2 異丙酰胺雜質的制備

2. 1化學反應方程式如圖3所示。

3 結構確認

按照鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物工藝制備的鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物, 經過MS、NMR、IR、UV, 確認其MS、NMR、IR、UV圖譜與其結構一致, 確定其具有鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物的結構。

3. 1紅外光譜(KBr壓片, cm-1)

儀器名稱：傅立葉紅外分光光度計, 型號：FTIR-8400S。

N-H, -OH在3302.24 cm-1, 3277.17 cm-1有強吸收；C-H在2968.5 cm-1有中強吸收；-CH2-在2928.04 cm-1, 2868.24 cm-1有中強吸收；N-C在1637.62 cm-1有強吸收；酰胺基N-C=O在1583.61 cm-1, 1365.65 cm-1有弱吸收；苯環C=C在1545.03 cm-1, 1510.31 cm-1, 1452.45 cm-1；C-O-C在 1172.76 cm-1；-CH3在1467.88 cm-1, 1381.08 cm-1有中強吸收；-OH在1130.32 cm-1有弱吸收；苯環C-H在823.63 cm-1, 798.56 cm-1有中強吸收。

綜上所述, 說明樣品分子結構可能有苯環、仲胺基、酰胺基、羥基等基團存在。與USP34/NF29中報道鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物的官能團相符。

3. 2紫外光譜

儀器名稱：紫外分光光度計, 型號：TU-1901。

溶劑：甲醇(0.1 μg/ml)。

溶液配制：稱取樣品0.001 g于10 ml容量瓶中, 用甲醇溶解, 測得紫外圖：20130402-1.spd, 從圖可見, 鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物在 224 nm處有最大吸收峰, 在 244 nm處有最小吸收峰, 與鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物的分子結構式相符。

3. 3質譜

根據質譜圖分析可能裂解方式如下。

離子峰 (m/z) ：323.1, 相對豐度約100%, 碎片峰：［M+1］；離子峰 (m/z) ：324.0, 相對豐度約22%, 碎片峰：［同位素峰］；離子峰 (m/z)： 586.2, 相對豐度約10%, 碎片峰［二聚物］。

結果：該自制異丙酰胺化合物的分子量為322.44。

3. 4核磁共振氫譜

儀器名稱：F2-Acquisition Parameters, 型號：av500。

溶劑：CD3OD, 頻率：500 MHz。

δ7.104, d 峰, 耦合常數J=8.5 Hz, 2個H, 為苯環上的8-位=C-H和12-位=C-H質子, δ6.844, d 峰, 耦合常數J=8.5HZ, 2個H, 為苯環上的9-位=C-H和11-位=C-H質子, δ4.039, m峰, 1個H, 為14-位上一個C-H質子, δ3.920, d峰, 2個H, 為13-位上兩個C-H質子, δ3.888, m峰, 1個H, 為2-位上一個C-H質子, δ2.907, m峰, 1個H, 為16-位上一個C-H質子；δ2.871, d峰, 1個H, 為15-位上一個C-H質子, 由于14位上-OH具有手性, 15位上的兩個C-H質子空間不一致, 導致裂分；δ2.819, t峰, 2個H, 為6-位上兩個C-H質子；δ2.704, m峰, 1個H, 為15-位上一個C-H質子；δ2.379, t峰, 2個H, 為5-位上兩個C-H質子；δ1.121, m峰, 6個H, 為1-位, 3-位上C-H質子；δ1.022, m峰, 6個H, 為17-位, 18-位上C-H質子。

4 討論

在合成鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質時發現, 溫度對于雜質合成影響較大, 低于60℃時, 該雜質的收率很低, 升高溫度有利于該雜質收率的提高, 作者選取在溫度100～120℃, 時間4～5 h反應時能得到收率比較滿意的雜質產品。

在對合成出的鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質進行了HPLC的檢測, 按面積歸一法計算含量均＞98.5%, 可以作為鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質量控制的雜質對照品。

［1］ 美國政府所屬的美國藥典委員會. 美國藥典. 第36版. 2012: 3463-3464.

［2］ 虞鑫紅, 陳鐘瑛.β-受體阻滯劑鹽酸艾司洛爾的合成.中國醫藥工業雜志, 1995, 26(5):30.

313018 浙江湖州展望藥業有限公司

圖3 化學反應方程式

2. 2制備過程 于干燥潔凈的反應釜中加入3-［4-(2, 3-環氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、二甲苯、異丙胺, 投料比例(W:W:W)為4:5:12, 加畢, 升溫使反應釜內溫度達80～120℃,保溫反應4～5 h, 反應結束后減壓蒸除異丙胺及二甲苯, 取出反應釜內殘留物即得鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物。