101例頭孢吡肟不良反應中外文獻分析

徐 兵

（江蘇省連云港市第一人民醫院藥劑科，江蘇 連云港 222001）

頭孢吡肟（cefepime）為中國上市的首個第4代頭孢菌素類藥物，抗菌譜廣，抗菌活性強，滲透性高，且對大多數β-內酰胺酶穩定[1]，臨床主要用于各種嚴重的感染，如呼吸道感染、泌尿系統感染、膽道感染、敗血癥等，亦可用于粒細胞減少性發熱的經驗治療[2]。隨著頭孢吡肟的廣泛應用，其不良反應的報道亦日益增多，筆者對其所致的不良反應進行回顧性分析。

1 資料與方法

通過計算機檢索PubMed、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫，檢索時間從建庫至2013年6月，中文檢索詞“頭孢吡肟”“馬斯平”“不良反應”，英文檢索詞“cefepime”“maxipime”“adverse reaction”。并逐篇查閱原文，剔除綜述及重復病例報道和資料不全的文獻，并對患者的年齡、性別、原患疾病、用藥情況，不良反應發生時間、臨床癥狀、處理措施、恢復時間和轉歸進行分析。

2 結果

2．1 資料情況

檢索到符合要求的文獻共74篇101例，其中國外報道21篇34例，國內報道53篇67例。

2．2 文獻內容分析

2．2．1 患者情況

性別與年齡：101例患者中，男50例，女48例；年齡15～92歲，平均（60．56 ±17．64）歲，3 例性別和年齡不詳。經統計學檢驗，不良反應發生率與患者性別無顯著性差異。其中小于20歲的僅3例，占2．97%；而超過60歲的有56例，占55．45%。見表 1。

原患疾病：慢性腎功能不全62例，其中輕、中度腎功能不全9例，腎衰竭12例，尿毒癥41例；肝硬化5例；冠心病、心功能不全8例；慢性阻塞性肺疾病5例；膽囊結石5例；腎病綜合征出血熱6例；胰腺炎3例；脾破裂2例；其他如水痘、痛風、急性闌尾炎、右下肢靜脈曲張、骨髓移植術后各1例。

用藥情況：給藥劑量，正常給藥劑量56例，超劑量給藥32例，用量不詳13例。給藥途徑，101例患者全部為靜脈滴注給藥。合并用藥，有18例患者存在合并用藥，其中合并使用抗真菌藥4例（卡泊芬凈、伏立康唑各1例，氟康唑2例），合并使用其他抗生素8例（萬古霉素、阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素各2例）；其他合并用藥為硝酸甘油3例，山莨菪堿2例，甲潑尼龍與琥珀酸鈉1例。

表1 患者年齡與性別分布

2．2．2 不良反應情況

發生時間：神經系統的不良反應多在用藥2 d后發生，占總數的 87．34% （69 ／79），平均發生時間為用藥后 4．5 d；過敏性休克多發生在用藥后10 min左右；其他系統的不良反應發生在用藥后1～10 d。

反應類型：101例患者中，神經系統不良反應最多，詳見表2。

表2 不良反應類型及其臨床表現

處理措施及轉歸：所有患者在發生不良反應后采取了停藥措施，并有76例患者進行了對癥治療，23例患者改用其他抗生素。發生神經毒性的79例患者經停藥及對癥治療后，63例癥狀消失或緩解，平均時間為（2．77 ± 2．54）d。13 例患者因循環衰竭或感染性休克搶救無效而死亡，另有3例拒絕透析治療后死亡。5例過敏性休克患者經搶救后癥狀均好轉，其他患者在停藥或對癥治療后均治愈。

3 討論

101例不良反應中，報道最多的為神經系統毒性，有79例，占78．22%，其中表現為相關腦病（意識混亂、煩躁不安、言語遲緩等）、肌陣攣、癲癇癥狀的患者居多。頭孢吡肟導致神經毒性的機制目前尚不清楚，可能與頭孢吡肟競爭性拮抗γ-氨基丁酸(GABA)與其受體結合有關[3]，此外，腎功能不全時，有機酸競爭性抑制抗生素活性轉運體，使血腦屏障通透性增加，頭孢吡肟在腦脊液中的濃度也相應增加。

頭孢吡肟不良反應的發生率與性別無關，但與患者年齡密切相關。本研究中年齡大于60歲患者的不良反應發生率明顯高于其他年齡段，這可能與老年人免疫力低、基礎疾病多及合并用藥有關，且老年患者腎小球清除率下降。該類患者在應用頭孢吡肟時應根據腎功能調整劑量，并密切關注患者用藥期間的臨床癥狀，若發現異常，應及時處理。劑量增加會增加發生不良反應的風險[4]。101例患者中，有32例超劑量給藥，占 31．68%。18例患者合并應用其他藥物，其中萬古霉素、妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素均具有腎毒性，會降低頭孢吡肟的清除率，增加其血藥濃度，從而增加不良反應發生的風險。以上超劑量給藥及聯合應用腎毒性藥物均屬不合理用藥。研究表明，臨床藥師對醫護人員進行合理用藥指導，可以避免或減少不良反應的發生[5]。此外，101例患者中有62例腎功能不全，占61．39%。而隨著腎小球濾過率的下降，不良反應的發生率隨之上升[6]。2012年6月，美國食品和藥物管理局發出警告，頭孢吡肟用于腎功能下降患者時必須適當調整劑量。因此，在腎功能不全患者應用頭孢吡肟時應根據具體情況適當減少劑量或延長給藥間隔。除了過敏性休克發生較早外，其他類型的不良反應多在用藥后1～10 d發生，有可能為頭孢吡肟所致的遲發型過敏反應[7]，臨床應給予關注。

頭孢吡肟不良反應發生的相關因素主要為患者年齡、使用劑量、患者腎功能狀況及是否合并使用腎毒性藥物。為了減少不良反應的發生率，給予以下建議。

用藥前評估：頭孢吡肟為第4代頭孢菌素，雖很少引起過敏反應，不需皮膚過敏試驗，但用藥前仍須仔細詢問患者用藥史及過敏史，對過敏體質患者應謹慎應用。另外，有神經精神病史的患者在使用本品時更有可能發生神經毒性反應[8]，臨床應給予關注。

根據患者的具體情況給予合適的劑量：腎功能不全、老年患者在非臨床必須的情況下，盡量不用本品治療；若必須使用，應嚴格按照內生肌酐清除率(Ccr)制訂給藥方案。如Ccr＞60 mL／min，無需調整劑量；若 Ccr為 30～60 mL／min，每 24 h給予 0．5～2 g；若Ccr為 11～29 mL ／min，每 24 h 給予 0．5～1 g；若 Ccr＜11 mL ／min，則每 24 h給予 0．25～0．5 g。

合并用藥需謹慎：頭孢吡肟主要通過腎臟排泄，聯合使用具有腎毒性的藥物如氨基苷類抗生素、萬古霉素、利尿劑等會降低其清除率，增加發生不良反應的風險。因此，本品盡量單獨使用，若需合并用藥，最好選擇與其具有協同作用但無腎毒性的藥物。

加強用藥期間的監測：用藥期間對患者進行密切觀察，一旦發現可疑癥狀應及早確診并停藥，發生神經毒性的患者可根據其神經癥狀、腦電圖特征及血藥濃度進行確診，并積極采取相應措施治療。

防治措施：首先，在靜脈輸注時，應準備好急救藥品，若發生過敏性休克應及時進行搶救。其次，對神經系統及其他類型的不良反應應積極對癥治療，必要時，盡早進行血液透析促進藥品的排泄[9]。

用藥知識培訓及教育：臨床藥師應對醫生進行用藥知識培訓，進一步規范抗生素的使用，熟悉藥品不良反應及臨床表現，以盡早識別不良反應并進行適當處理。有研究顯示，對醫師進行2個月的教育干預，2個月后醫師的醫囑正確率可達94．59%，并在細菌培養、藥物敏感性試驗，患者肝功能、腎功能監測，用藥劑量、持續時間、用藥頻率和合并用藥方面均得到改善[10]。

綜上所述，頭孢吡肟雖抗菌譜廣、抗菌效應強，不易引起耐藥，可用于治療各種嚴重感染，但其不良反應可導致嚴重危害。因此，醫師在給患者開具本品時應嚴格掌握適應證，選擇合適的溶劑，制訂合理的給藥方案（給藥劑量、間隔、途徑），謹慎合并用藥，用藥期間密切觀察患者，并對重癥患者進行血液及腦脊液的藥物濃度監測[11]，以避免或減少不良反應的發生。

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