酮替芬聯(lián)合舒利迭治療支氣管哮喘44例

聶川江，何文富，曾永保

（四川省宜賓市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川 宜賓 644000）

支氣管哮喘是一種由多種細(xì)胞因子介導(dǎo)，以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病[1]，臨床治療較為棘手。聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（ICS）、長效 β2受體激動(dòng)劑（LABA）和白三烯受體拮抗劑（LTRA）對哮喘有較好療效[2]，但白三烯受體拮抗劑孟魯司特等可能導(dǎo)致丘-斯二氏綜合征（Churg-Strauss Syndrome），有引起血管外肉芽腫形成和全身壞死性血管炎，導(dǎo)致患者死亡的不良反應(yīng)[3]。因此選擇一種能替代孟魯司特，且與ICS及LABA聯(lián)用后安全有效的哮喘治療藥物具有重要意義。酮替芬作為常用的抗組胺、抗過敏口服藥物，能有效抑制炎癥介質(zhì)的釋放，與激素、茶堿、β2受體激動(dòng)劑聯(lián)用后能顯著增強(qiáng)β2受體的敏感性和氨茶堿的支氣管擴(kuò)張作用[4]，預(yù)防內(nèi)源性和外源性支氣管哮喘的發(fā)作[5]。筆者以酮替芬聯(lián)合舒利迭（沙美特羅替卡松粉吸入劑）治療支氣管哮喘，并與孟魯司特聯(lián)合舒利迭的治療效果進(jìn)行對比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的《支氣管哮喘防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[6]，選取2009年10月至2011年10月在我院呼吸內(nèi)科就診的支氣管哮喘患者87例，納入標(biāo)準(zhǔn)：支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性，即吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加絕對值大于200 mL；持續(xù)哮喘患者，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值的百分比不小于40%；2周內(nèi)未全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、未曾使用白三烯受體拮抗劑或β2受體激動(dòng)劑；無肺結(jié)核、心臟病、妊娠及哺乳期、肝腎功能不全或其他嚴(yán)重的全身性疾病；能接受本對照試驗(yàn)并能配合完成整個(gè)治療過程。其中男42例，女45例；年齡 18～59歲，病程 2～23年，平均（15．0±5．7）年。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組，治療組44例，其中輕度持續(xù)14例，中度持續(xù)16例，重度持續(xù)14例；對照組43例，其中輕度持續(xù)15例，中度持續(xù)15例，重度持續(xù)13例。兩組患者的病程、年齡、性別構(gòu)成等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

治療組予以吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）和 β2受體激動(dòng)劑（LABA）組成的復(fù)方制劑舒利迭干粉吸入劑（葛蘭素史克制藥有限公司，批號為 R594659，每吸 ／泡內(nèi)含50 μg沙美特羅和250 μg丙酸氟替卡松）1吸／泡，每天2次，聯(lián)合酮替芬片（重慶科瑞制藥有限公司，批號為532003，規(guī)格為2 mg／片）1 mg，每天2次口服。對照組予以復(fù)方制劑舒利迭干粉吸入劑聯(lián)合孟魯司特鈉片（默沙東制藥有限公司，批號為 120237，規(guī)格為 10 mg／片）10 mg，每天1次口服。兩組治療觀察時(shí)間均為12周。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

哮喘控制評價(jià)：采用美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）報(bào)告的25分制哮喘控制測試表（ACT）進(jìn)行哮喘控制測試[7]。若得分為25分則表明哮喘完全控制，生活不受哮喘所限制；得分20～24分表明哮喘已良好控制；得分20分以下表明哮喘未得到有效控制。

肺功能測定：兩組研究對象均在接受治療前后使用同一臺肺功能儀，由同一位技師測定第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1% ）和呼氣流量峰值（PEF）。

藥品不良反應(yīng) ／事件(ADR／ADE)觀察：試驗(yàn)前制訂可能發(fā)生的ADR／ADE急救預(yù)案，治療過程中詳細(xì)觀察并記錄兩組患者胃腸道反應(yīng)、肝腎功能、血脂、血糖、心電圖、血尿常規(guī)等ADR情況，必要時(shí)及時(shí)處理。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，并采用 t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者ACT評分、肺功能改善情況、PEF變化結(jié)果見表1。治療組出現(xiàn)1例嗜睡，1例肝功能異常和1例聲音嘶啞；對照組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)，1例肝功能異常，1例皮疹和1例聲音嘶啞。前述ADR／ADE經(jīng)對癥治療后均獲好轉(zhuǎn)或緩解，兩組患者均無其他嚴(yán)重ADR／ADE發(fā)生。治療組與對照組的ADR／ADE發(fā)生率分別為 6．82%和 9．30%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表2。

表1 兩組治療前后ACT評分、肺功能、PEF比較（±s）

表1 兩組治療前后ACT評分、肺功能、PEF比較（±s）

注：與治療前比較， P ＜0．05；與對照組治療后比較， P ＜0．05。

組別 ACT評分比較(分) FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(%) PEF變化(L／min)治療組對照組治療前15．8 ± 3．7 16．1 ± 3．0治療后24．3 ± 3．2 20．1 ± 3．8治療前60．9 ± 2．8 59．7 ± 3．5治療后81．2 ± 3．7 80．7 ± 3．1治療前4．2 ± 0．5 3．9 ± 0．8治療后6．9 ± 0．7 6．5 ± 0．5

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，病因復(fù)雜，其主要機(jī)制[8]有：1）細(xì)胞免疫因素，過敏原刺激后誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）活化聚集，IgE合成和效應(yīng)細(xì)胞的釋放增加，為氣道慢性炎癥的發(fā)生和結(jié)構(gòu)重塑創(chuàng)造了條件；2）氣道炎癥因素，由EOS細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥被認(rèn)為是哮喘的本質(zhì)，EOS細(xì)胞釋放的白三烯和血小板活化因子（PAF）等炎性介質(zhì)可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮、微血管滲透和黏液腺分泌增加，進(jìn)而加重氣道炎癥和反應(yīng)性；3）氣道重塑與氣道高反應(yīng)性，上述氣道炎癥進(jìn)一步引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積、上皮下纖維化、平滑肌細(xì)胞增生和肥大，導(dǎo)致氣道重塑，進(jìn)而導(dǎo)致氣流不可逆阻塞和持續(xù)的氣道高反應(yīng)性，這可能是慢性哮喘的重要病理基礎(chǔ)；4）其他因素，細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡、血栓素、一氧化氮等也可能與支氣管哮喘的發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)。

根據(jù)上述發(fā)病機(jī)制，有效的哮喘治療方案關(guān)鍵在于抗炎、抗過敏治療和解除支氣管平滑肌痙攣。世界衛(wèi)生組織推行的全球哮喘防治倡議（GINA），推薦吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）以增強(qiáng)療效，該方案使支氣管哮喘的治療和控制水平有了很大提高。有報(bào)道在上述用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑（LTRA），如孟魯司特等，取得了更好的療效[9]。但孟魯司特可能導(dǎo)致丘 -斯二氏綜合征，雖然其發(fā)生率較低，成人約為10．7 ～ 13．0 ／百萬[10]，但該藥品不良反應(yīng)病情兇險(xiǎn)，預(yù)后不良，5年死亡率高達(dá)12% ～46%[11]。因此，選擇一種與ICS及LABA聯(lián)用后能有效治療支氣管哮喘，療效與孟魯司特一致或更好，且安全性更高的藥物具有重要意義。酮替芬與糖皮質(zhì)激素類、茶堿類、β2受體激動(dòng)劑聯(lián)用后，能顯著增強(qiáng)其抗炎和抗過敏效應(yīng)，也能增強(qiáng)β2受體的敏感性和氨茶堿的支氣管擴(kuò)張作用[4]，其作用途徑可能與抑制前述變態(tài)免疫反應(yīng)、抑制細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，阻滯細(xì)胞去極化，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜及嗜酸性粒細(xì)胞膜，從而抑制由嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放的組胺和其他過敏介質(zhì)而發(fā)揮效應(yīng)[12]。此外，酮替芬還可能通過抑制前述由IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，發(fā)揮類固醇抗炎、抗過敏效應(yīng)，降低氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性而發(fā)揮治療支氣管哮喘的作用[13]。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然兩組患者治療后FEV1%和PEF均較治療前有顯著提高，但酮替芬聯(lián)合舒利迭組能更好地提高哮喘控制測試評分，與孟魯司特聯(lián)合舒利迭組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；而在 ADR／ADE方面，治療組和對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，酮替芬聯(lián)合舒利迭治療支氣管哮喘的綜合療效優(yōu)于孟魯司特聯(lián)合舒利迭，且酮替芬安全性好，用藥價(jià)格相對更低。但丘-斯二氏綜合征是哮喘藥物治療者須高度警惕的綜合征，為進(jìn)一步提高支氣管哮喘的治療和控制水平，避免某些哮喘藥物可能觸發(fā)丘-斯二氏綜合征，酮替芬聯(lián)合舒利迭可能是治療支氣管哮喘更優(yōu)化的治療方案之一。

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