1例膽囊癌患者化學(xué)治療后血小板降低伴發(fā)熱抗感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

孔樹佳，吳映蓉，李硯文

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院·云南省腫瘤醫(yī)院，云南 昆明 650118）

腫瘤患者機(jī)體自身免疫功能下降，病程較長，腫瘤控制不佳，或有轉(zhuǎn)移灶，臨床分期較晚，機(jī)體營養(yǎng)不良，一般狀況差等均會增加感染機(jī)會。再加上腫瘤晚期患者接受多周期化學(xué)治療(簡稱化療)后，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，也削弱了患者的免疫功能，導(dǎo)致免疫功能明顯下降，極易出現(xiàn)感染[1]。筆者就1例臨床藥師參與化學(xué)治療導(dǎo)致血小板降低伴發(fā)熱的抗感染治療用藥進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，68歲，因“膽囊癌術(shù)后1年余，化療后1月余”入院。2011年7月13日，在全身麻醉下行膽囊癌根治術(shù)。術(shù)后用奧沙利鉑100 mg d1＋吉西他濱1．4 g d1全身化療4周期，消化道反應(yīng)Ⅰ度。2012年2月，復(fù)查 CA-199進(jìn)行性增高，最高達(dá)112．20 U ／mL。2012年 8月，查 PET／CT提示轉(zhuǎn)移，盆腔少量積液。后行肝臟腫塊射頻消融術(shù)。2012年9月 4日，行 GEM 1．2 g d1＋CF 300 mg d1～2＋FT-207 700 mg肌肉注射，1 000 mg持續(xù)靜脈滴注22 h d1～2化療1周期，化療后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制伴低熱，應(yīng)用白細(xì)胞介素-11升血小板對癥治療，短暫發(fā)熱后體溫未進(jìn)一步升高。入院體格檢查 T 38．4 ℃ ，P 100 次 ／分，R 20 次 ／分，BP 110／70 mmHg，右腹可見長約 15 cm斜形手術(shù)瘢痕。既往無“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，無“高血壓、糖尿病”史，無特殊藥物及食物過敏史，無外傷史，無輸血史。入院診斷繼發(fā)性血小板減低癥、膽囊癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移化學(xué)治療后、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者入院第1天（2012年10月9日）出現(xiàn)腹瀉、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、氣短，最高體溫38．8℃。血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)26 ×109／L，中性粒細(xì)胞(Neut)23．93 ×109／L，血小板(PLT)103 ×109／L，紅細(xì)胞(RBC)2．78 ×1012／L，血紅蛋白(Hb)92 g／L。給予地塞米松靜脈注射后，體溫逐漸降至正常，血清降鈣素原半定量大于25 ng／mL。腫瘤學(xué)標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)4．09 ng／mL，腫瘤標(biāo)志物(CA199)1 230 U ／mL。應(yīng)用頭孢地嗪經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。10月10日出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，最高體溫39．6℃。血常規(guī)：WBC 30．44 × 109／L，Neut 27．03 × 109／L，PLT 83 × 109／L，RBC 3．48×1012／L，Hb 113 g／L。曲霉學(xué)檢查陰性。10 月 12 日再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、氣短、腹瀉，查體見雙肺聞及哮鳴音及少量濕羅音，呼吸音粗，口唇皸裂伴結(jié)痂。復(fù)查血常規(guī) WBC 24．5×109／L，Neut 23．26 × 109／L，PLT 7 × 109／L，RBC 2．95 × 1012／L，Hb 112 g ／L。血培養(yǎng)結(jié)果見大腸埃希菌生長，對哌拉西林他唑巴坦敏感。根據(jù)血培養(yǎng)及藥物敏感性檢測，調(diào)整抗菌藥物為哌拉西林他唑巴坦進(jìn)行抗感染治療。10月14日未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腹瀉不適，查體見肺部聽診羅音較前減輕，雙側(cè)頰黏膜可見少許白斑。血常規(guī)WBC 19．42 × 109／L，Neut 17．75 × 109／L， PLT 2 × 109／L，RBC 2．91 ×1012／L，Hb 92 g／L。血培養(yǎng)見大腸埃希菌生長。繼續(xù)哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，同時給氟康唑抗真菌感染。10月16日，訴口唇疼痛，查體：口唇見紅色皰疹，伴結(jié)痂。復(fù)查血常規(guī)WBC 11．74×109／L，Neut 10．57 × 109／L，PLT 20 × 109／L，RBC 2．73 × 1012／L，Hb 85 g／L。凝血六項(xiàng)纖維蛋白降解物(FDP)43．7 mg／L，凝血酶原時間(PT)16．5 s，凝血酶原時間比值(PTR)1．31，凝血酶原時間同原比值(INR)1．35，活化部分凝血酶時間(APTT)44 s，D-二聚體(DD)19．2 mg ／L。DIC 全套凝血酶時間(TT)18 s；PT 14 s；白陶土部分凝血活酶時間(KPTT)39 s；3P（ ＋ ＋ ＋ ）；Fbg 4．3。繼續(xù)抗感染治療。10月20日，間斷出現(xiàn)咳嗽、氣短、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。復(fù)查血常規(guī) WBC 4．32 ×109／L，Neut 5．76 ×109／L，PLT 46 ×109／L，RBC 2．36 ×1012／L，Hb 75 g／L。降鈣素原 3．06 ng／mL。調(diào)整抗菌藥物為美羅培南。10月22日，咳嗽較前減輕，體溫穩(wěn)定，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降至正常，血小板持續(xù)上升，出院回家休養(yǎng)。住院期間所用抗感染治療藥物見表1。

表1 抗感染治療藥物

2 抗感染治療分析

降鈣素原（PCT）作為評價(jià)細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)，在評價(jià)呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染及血液感染等的診斷中得到越來越廣泛的應(yīng)用。根據(jù)Christ-Crain等[2]的研究，強(qiáng)烈建議應(yīng)用抗生素。PCT可用于鑒別細(xì)菌及病毒感染[3-6]。該患者入院后測血清降鈣素原（半定量）大于25 ng／mL，考慮為細(xì)菌感染，應(yīng)使用抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療。因細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果未出，故應(yīng)用頭孢地嗪為經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。

根據(jù)患者肝功能檢測結(jié)果及肝臟腫塊射頻消融術(shù)病史，考慮本次入院后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱與膽道系統(tǒng)感染有關(guān)。膽道感染可導(dǎo)致細(xì)菌入血，引起嚴(yán)重的膿毒血癥，甚至發(fā)生感染性休克或多器官功能損害。膽道感染細(xì)菌以革蘭陰性菌為主，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌等。根據(jù)此特點(diǎn)，當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果尚未回報(bào)時，可先根據(jù)腸道菌群特點(diǎn)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。頭孢地嗪可用于治療革蘭陰性桿菌、腸桿菌科細(xì)菌引起的嚴(yán)重全身感染，也常在病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染中作為經(jīng)驗(yàn)用藥。本次給頭孢地嗪經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理，給藥劑量、時間、溶劑選擇均正確，但應(yīng)及時根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，盡快改善感染癥狀。

腫瘤是一類需要長期治療的消耗性疾病，治療手段以化療、放射治療、手術(shù)為主，該過程對免疫系統(tǒng)均有不同程度的損害。因此腫瘤患者化療后感染概率較高。結(jié)合患者病史，行GEM＋CF＋FT-207化療1周期后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，伴發(fā)熱，考慮本次細(xì)菌感染除肝臟腫塊射頻消融術(shù)引起的膽道感染外，也可能與化療導(dǎo)致的骨髓抑制有關(guān)。重癥感染患者尤其是老年患者血小板減少癥發(fā)生率高，而血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降預(yù)示著病情嚴(yán)重，尤其是當(dāng)血小板計(jì)數(shù)不大于20×109／L時。細(xì)菌可能與以下機(jī)制有關(guān)：細(xì)菌及代謝產(chǎn)物通過免疫途徑激活補(bǔ)體、破壞血小板；細(xì)菌內(nèi)毒素對血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的直接損害作用，使血小板破壞增多；細(xì)菌內(nèi)毒素及造血負(fù)調(diào)控因子對骨髓巨核細(xì)胞的抑制，使血小板生成減少；部分感染患者體內(nèi)出現(xiàn)抗自身血小板抗體，使血小板破壞增多；由于重癥感染導(dǎo)致DIC引起血小板破壞增多；合并噬血細(xì)胞綜合征引起血小板急劇下降[7]。細(xì)菌感染與血小板減少兩者相互影響，隨著感染癥狀加重，血小板持續(xù)減少，引起更嚴(yán)重的感染發(fā)生，造成惡性循環(huán)。患者入院第4天（10月12日）血常規(guī)示：WBC 24．5 ×109／L，PLT 7 × 109／L，Neut 23．26 ×109／L，Neut%94．94% ，RBC 2．95 × 1012／L，Hb 113 g／L。血小板計(jì)數(shù)僅為7×109／L，且出現(xiàn)寒戰(zhàn)、腹瀉。考慮為血小板持續(xù)降低引起的感染加重。血培養(yǎng)結(jié)果見大腸埃希菌生長，對哌拉西林他唑巴坦敏感。必須盡快糾正血小板進(jìn)行性降低情況，同時根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的使用。重組人血小板生成素（rhTPO）可降低腫瘤患者血小板減少程度，縮短血小板減少持續(xù)時間，治療化療引起的血小板減少癥。應(yīng)用rhTPO改善患者血小板持續(xù)降低狀況，同時根據(jù)血培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，停用頭孢地嗪，將抗菌藥物更換為哌拉西林他唑巴坦，用藥合理，但哌拉西林他唑巴坦的給藥頻次應(yīng)為每6小時1次，采用每8小時1次的頻次給藥不合理。目前患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，且本身診斷為“晚期膽囊癌”，免疫力低下，極易出現(xiàn)其他致病細(xì)菌及真菌所致的并發(fā)感染，治療期間應(yīng)繼續(xù)復(fù)查血培養(yǎng)。

入院第6天（10月14日）患者雙側(cè)頰黏膜查見少許白斑。后口唇出現(xiàn)紅色皰疹，伴結(jié)痂。提示出現(xiàn)真菌感染癥狀。惡性腫瘤患者是醫(yī)院感染的高危人群，極易發(fā)生醫(yī)院真菌感染，較高的發(fā)病率和死亡率嚴(yán)重威脅著患者的生命安全。腫瘤患者真菌感染往往是條件致病真菌感染，引起真菌感染的主要原因?yàn)槟[瘤患者接受化療后化療藥物損傷了機(jī)體免疫功能，增加了機(jī)體對感染的易感性，且腫瘤患者本身體質(zhì)較弱、合并有慢性疾病等，導(dǎo)致真菌在機(jī)體快速生長繁殖，加上使用廣譜的第3代頭孢菌素和喹諾酮類后極易引起真菌感染[1]。大量對腫瘤患者醫(yī)院感染的調(diào)查證實(shí)，腫瘤患者感染真菌以白色假絲酵母菌、白色念珠菌等為主。該患者已應(yīng)用頭孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療6 d后出現(xiàn)繼發(fā)真菌感染，應(yīng)給抗真菌治療。氟康唑（大扶康）對黏膜念珠菌病包括口咽部、食道、非侵入性支氣管肺部感染，念珠菌菌尿癥，皮膚黏膜和口腔慢性萎縮性念珠菌病（牙托性口瘡）有效。因此本次給氟康唑抗真菌治療合理，進(jìn)行抗真菌治療后患者口唇皰疹逐漸消失。

應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療8d后（10月12日至20日），患者間斷出現(xiàn)咳嗽、氣短、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。查降鈣素原為3．06 ng／mL。改用美羅培南經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。美羅培南在1-β位導(dǎo)入甲基，二位側(cè)鏈導(dǎo)入堿性較低的基團(tuán)，從而提高了對腎脫氫酞酶-Ⅰ的穩(wěn)定性，同時提高了抗菌活性，尤其是獲得了對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭陰性菌的強(qiáng)抗菌活性，降低了對腎及中樞的毒性作用，是目前第1個可單方使用的碳青霉烯類抗生素。該藥不與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物交叉耐藥，具有廣譜強(qiáng)效抗菌作用，對目前臨床常見的銅綠假單胞菌的抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南西司他丁，因此常用于嚴(yán)重感染或混合感染患者的治療。腫瘤患者由于其疾病的特殊性，往往免疫功能缺失或低下，生理屏障受損，骨髓功能受到抑制，易并發(fā)各種感染，合并感染的發(fā)病率明顯高于其他疾病，60%～70%的淋巴瘤和白血病患者及40%～50%的實(shí)體瘤患者死亡原因均為感染。由于腫瘤患者合并感染的病原菌大多為條件致病菌，且對常用抗菌藥物耐藥情況嚴(yán)重，加上腫瘤引起的感染病原菌和病灶常常不明確，很難同一般感染一樣采用細(xì)菌學(xué)方法選擇抗菌藥物并進(jìn)行相關(guān)療效評價(jià)。因此需要應(yīng)用抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)的抗菌藥物，美羅培南可作為其經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。美羅培南對腫瘤患者感染的療效較好，有效率一般在70% ～80%[8]。患者經(jīng)頭孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后效果不佳，繼續(xù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱等癥狀，因此停用哌拉西林他唑巴坦，改用美羅培南進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理，給藥劑量、頻次均正確。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

大多數(shù)惡性腫瘤患者治療后的常見并發(fā)癥為感染，由于患者自身的免疫功能低下，加上化療、放射性治療或介入治療后部分患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)極低，導(dǎo)致感染癥狀迅速加重，通常并發(fā)多種致病菌。為了迅速控制感染，應(yīng)盡快進(jìn)行抗感染治療。患者行肝臟腫塊射頻消融術(shù)及化療后反復(fù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，與頭孢地嗪經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療無效有關(guān)。入院后血小板進(jìn)行性下降，最低達(dá)2×109／L，血培養(yǎng)提示大腸埃希菌生長，根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果將抗菌藥物調(diào)整為哌拉西林／他唑巴坦抗感染治療后再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱。最后將抗菌藥物更換為美羅培南進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。臨床藥師分析美羅培南對大多數(shù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌敏感，具有較好的清除率，尤其對革蘭陰性桿菌及多重耐藥菌效果最好。故美羅培南可作為腫瘤患者感染經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。該患者經(jīng)頭孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后療效不佳，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用美羅培南抗感染治療后體溫控制穩(wěn)定，未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀，證實(shí)美羅培南經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療有效。另外，腫瘤患者應(yīng)用抗菌藥物治療后容易出現(xiàn)體內(nèi)菌群失調(diào)，導(dǎo)致繼發(fā)真菌感染的發(fā)生。該患者應(yīng)用抗菌藥物抗感染治療后出現(xiàn)口唇皰疹等真菌感染癥狀，給氟康唑抗真菌治療后口唇皰疹逐漸消失，說明氟康唑抗真菌治療有效。及時的抗真菌治療可減少腫瘤患者發(fā)生深部真菌感染的可能性，降低致死率，改善腫瘤患者預(yù)后。臨床藥師在美羅培南使用過程中監(jiān)護(hù)患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等情況，預(yù)防美羅培南可能引起的間質(zhì)性肺炎發(fā)生，觀察患者用藥期間有無痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，避免美羅培南導(dǎo)致的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。

4 結(jié)語

我院是腫瘤專科醫(yī)院，目前腫瘤專業(yè)臨床藥師已參與到臨床治療團(tuán)隊(duì)中，為醫(yī)師與患者提供直接的、負(fù)責(zé)任的藥學(xué)服務(wù)。在本例患者的治療過程中，臨床藥師發(fā)揮藥師專業(yè)特長，協(xié)助醫(yī)師選擇抗菌活性強(qiáng)、能有效殺滅耐藥致病菌的抗感染藥物，直接參與治療方案的制訂，使患者病情得到有效轉(zhuǎn)歸。對于腫瘤合并感染的患者，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥教育，為臨床安全、合理用藥保駕護(hù)航，更好地為患者服務(wù)。

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