糠酸莫米松鼻用凝膠的制備及藥效評價

王曉青，邱 洪，劉 霏，高 磊，馬 靜

糠酸莫米松鼻用凝膠的制備及藥效評價

王曉青，邱 洪，劉 霏，高 磊，馬 靜

目的 制備糠酸莫米松鼻用凝膠，并評價其治療過敏性鼻炎的效果。方法 以2%Avicel?RC-591為基質，反溶劑共沉淀法制備糠酸莫米松鼻用凝膠；以10%TDI橄欖油溶液滴鼻建立變應性鼻炎豚鼠模型，經鼻腔給予糠酸莫米松鼻用凝膠治療，并以糠酸莫米松鼻用噴劑為對照，考察兩種劑型藥物治療前后豚鼠的鼻炎癥狀評分、嗜酸性細胞分泌數量以及鼻黏膜組胺含量變化。結果 糠酸莫米松鼻用凝膠能有效抑制豚鼠的鼻炎癥狀，減少嗜酸性細胞分泌數量以及鼻黏膜組胺含量，效果優于糠酸莫米松鼻用噴劑(P<0.05)。結論 糠酸莫米松鼻用凝膠對過敏性鼻炎具有顯著效果。

變應性鼻炎；莫米松；凝膠；療效

變應性鼻炎又稱為過敏性鼻炎，是耳鼻喉科的常見病、多發病，患者主要表現為鼻塞、鼻癢、噴嚏、嗅覺減退等多種癥狀，且容易伴發支氣管哮喘。鼻炎發作時，患者會感到十分不適，需要積極治療以緩解癥狀。糠酸莫米松是一種含氯不含氟的新型糖皮質激素類藥物，具有強大的抗炎抗敏作用，并且其鼻腔給藥后幾乎不進入血液循環[1]，是治療過敏性鼻炎的代表性藥物。但糠酸莫米松水溶性差，常規混懸劑沉降明顯，顆粒易聚集。為了進一步提高制劑的穩定性，同時改善常規混懸劑在鼻腔滯留時間短，藥物尚未完全發揮作用即被清除的情況，本研究采用Avicel?為基質，制備了糠酸莫米松鼻用凝膠，并以鼻超敏反應豚鼠為模型，比較了該鼻用凝膠與市售糠酸莫米松鼻用噴劑(內舒拿?)在療效上的差異。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 32只清潔級豚鼠，體重400～450 g，由軍事醫學科學院實驗動物中心提供，動物合格證號：SCXK(京)2006-0009。

表1 各組檢測結果比較(n=8)

注：與同時間空白對照組比較，①P<0.05；與同時間模型組比較，②P<0.05；與同時間鼻用噴劑組比較，③P<0.05

1.2 藥品與儀器 糠酸莫米松鼻用噴劑(內舒拿?，含量0.05%，Schering-Plough Co.,Ltd，批準文號：H20090192)；糠酸莫米松(大連美侖生物技術有限公司，純度>98%，生產批號：100915)；Avicel?RC-591(美國FMC公司)；組胺標準品(北京藥品生物制品檢定所，批號：5109411)；甲苯-2-4-二異氰酸酯(TDI，國藥試劑公司)；橄欖油(國藥試劑公司)；生理鹽水(北京雙鶴藥業)。光學顯微鏡(BH40，日本Olympus)，熒光分光光度計(RF-5301TC，日本SHIMADZU)。

1.3 混懸凝膠的制備[2]稱取一定量的Avicel?RC-591，在磁力攪拌下緩慢加入適量純化水中，使其初步分散。隨即用高速剪切機剪切2 min(16 000 r/min)，使其充分分散。分散后的基質溶液靜置過夜，再加入適量潤濕劑丙二醇。糠酸莫米松和防腐劑羥苯乙酯用熱乙醇溶解后，在高速攪拌下緩慢滴入上述基質中；分散均勻后，繼續攪拌揮去乙醇，定容制得糠酸莫米松含量為0.05%、2%Avicel?RC-591為基質的混懸凝膠。

1.4 藥效學評價

1.4.1 變應性鼻炎模型建立及實驗分組 將豚鼠隨機分為4組(模型組、空白對照組、鼻用噴劑組、鼻用凝膠組)，每組8只。模型組、鼻用噴劑組、鼻用凝膠組制作鼻超敏反應模型[3-5]：用移液器在每只動物每側致敏鼻孔滴入10%TDI橄欖油溶液5 μl，1次/d，連續7 d；7 d后，改為隔日滴鼻1次，使動物延續致敏狀態，直至觀察結束。空白對照組動物滴入橄欖油，其他同模型組。通過行為學評分判斷模型成功與否。

1.4.2 給藥方法 致敏第8 d起，鼻用噴劑組給予內舒拿，鼻用凝膠組給予自制混懸凝膠，給藥在TDI激發前1 h，每側鼻孔40 μl，1次/d，連續給藥1 w。對照組經鼻給予生理鹽水。

1.4.3 鼻部癥狀觀察 行為學評分判斷鼻部癥狀[3,6]。噴嚏：無噴嚏0分，1～3個噴嚏1分，4～10個噴嚏2分，>11個噴嚏3分；鼻癢：無抓鼻0分，輕度抓鼻1分，頻繁抓鼻2分，抓鼻不止3分；鼻涕：無鼻涕0分，流至前鼻孔1分，超出前鼻孔2分，涕流滿面3分。造模各組在第8 d給藥前進行觀察，觀察時間30 min，總分>5分表示造模成功。治療各組在末次給藥2 h后進行觀察，觀察時間30 min，以疊加法記總分。

1.4.4 分泌物涂片檢查 各組在治療結束當日末次給藥3 h后，用自制棉棒，伸入動物鼻腔輕輕擦取鼻黏膜表面3次，均勻涂于載玻片上，Wright染色，顯微鏡下尋找嗜酸性細胞，記錄5個高倍視野的平均數[7]。

1.4.5 鼻黏膜組胺含量檢測 各組在治療結束當日末次給藥4 h后處死動物，取鼻黏膜150 mg，加入25%三氯醋酸溶液，勻漿、離心，取上清液，熒光分光光度法測定鼻黏膜中的組胺含量[8]。

2 結果

2.1 行為學評分結果 致敏7 d后，造模動物行為學評分均>5分，空白對照組動物僅有少數動物出現輕抓鼻，模型組與空白對照組動物行為學評分具有顯著性差異。鼻用噴劑組、鼻用凝膠組與模型組動物行為學評分無顯著性差異，建模成功。治療后各組行為學評分結果顯示：兩治療組均可以明顯改善鼻炎癥狀，鼻用凝膠組效果更好，與鼻用噴劑組相比，具有顯著性差異(P<0.05)。見表1。

2.2 嗜酸性細胞計數和組胺含量檢測結果 從表1可見，治療結束當日，模型組仍有大量嗜酸性細胞，而兩治療組鼻黏膜的嗜酸性細胞數量明顯減少(P<0.05)；兩治療組鼻黏膜的組胺含量也比模型組低(P<0.05)，且鼻用凝膠治療組效果比鼻噴劑組更好(P<0.05)。

3 討論

對致敏豚鼠的藥效試驗結果顯示，與糠酸莫米松鼻用混懸劑相比，糠酸莫米松鼻用凝膠能夠進一步改善鼻炎癥狀，減少致敏因子。分析原因，可能與鼻用凝膠增加了藥物在鼻腔的滯留時間和藥物溶解度有關。糠酸莫米松屬于難溶性藥物，以普通混懸劑給藥，藥物來不及充分溶解于鼻液中就被清除，造成藥物損失。本研究以Avicel?RC591為基質，能夠有效增加糠酸莫米松在鼻腔的滯留時間。Avicel?RC591是將羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)和膠態微晶纖維素(MCC)特殊混合，制成分子篩似的粉末顆粒，低剪切力時(如靜態)，形成凝膠狀態，保持較高的黏度，有利于顆粒的懸浮，給藥后又能夠黏附于鼻黏膜表面，延長藥物在鼻腔的滯留時間，增加藥物作用；高剪切力(如振搖)時，凝膠結構被破壞，形成具有較低黏度的溶液，有利于液體流動和灌裝。Avicel?RC591于2010年獲得SFDA藥輔料批號，其水溶液觸變膠特性在近年來得到了進一步認可[2,9]。

凝膠制備時，采用了反溶劑共沉淀法分散藥物。將糠酸莫米松溶于熱乙醇中，再在高速攪拌下將溶液加入到凝膠基質中。與其他混懸劑制備方法相比，反溶劑共沉淀法制得的藥物粒徑更小，分布更加均勻。藥物粒徑的減小，有利于增加藥物的溶解。雖然粒徑的減小增加了熱力學的不穩定性，但由于Avicel?RC是優良的助懸劑，在水中形成具有漁網結構的分散體，托扶懸浮顆粒分散于液體中，因此靜置時混懸體系能夠穩定存在，室溫放置3個月沉降比為1。

綜上所述，以Avicel?RC為基質，反溶劑共沉淀法制備得到糠酸莫米松鼻用凝膠，對變應性鼻炎豚鼠具有顯著療效，其效果優于市售鼻用噴劑，值得進一步研究和開發。

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Preparation and pharmacodynamic evaluation of mometasone furoate nasal gel

Wang Xiaoqing1,Qiu Hong2,Liu Fei1,Gao Lei1,Ma Jing1

1.Department of Pharmacy and Medicine Science,the First Affiliated Hospital,the Genera Hospital of PLA,Beijing,100048,China;2.Department of Pharmacy,Hospital 44 of PLA,Guiyang,Guizhou,550009,China

Objective To prepare mometasone furoate nasal gel,and to evaluate its curative effect on allergic rhinitis.Methods 2% Avicel?RC-591 was used as the groundmass to prepare mometasone furoate nasal gel by anti-solvent co-precipitation method.Guinea pig model of allergic rhinitis was established through the intranasal administration with 10% TDI olive oil and then treated with mometasone furoate nasal gel.The other guinea pigs treated with mometasone furoate nasal spray were chosen as the control.Investigation was made in the effects of the two medications on the symptom scores of rhinitis,acidophilic cell quantity,and the changes of histamine in nasal mucosa.Results The mometasone furoate nasal gel could effectively inhibit the symptom of rhinitis in the guinea pigs and decrease the acidophilic cell secretion quantity and the content of histamine in nasal mucosa.Its efficiency was superior to that of the mometasone furoate nasal spray(P<0.05).Conclusion Mometasone furoate nasal gel has significant effect on allergic rhinitis.

allergic rhinitis;mometasone furoate;gel;curative effect

100048 北京，解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑藥理科(王曉青，劉 霏，高 磊，馬 靜)；解放軍44醫院藥劑科(邱 洪)

R 765.22

A

1004-0188(2014)02-0149-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.02.012

2013-09-30)