新輔助化療對宮頸癌患者血清血管內皮生長因子和手術結果的影響

郭秀玲 王倩倩

山東省棗莊市婦幼保健院婦科，山東 棗莊 277100

宮頸癌是較為常見的一種婦科惡性腫瘤，其病因尚不十分明了，多種因素可能與其相關，早期治療效果明顯，但是以往的治療方式對于病灶較大及晚期的患者效果不是很明顯，患者的生存率較低。隨著新的化療藥物以及新的化療方法的相繼使用，在宮頸癌的治療中化療的作用也從術后的姑息性化療、補充化療發展到新輔助化療，即進行術前化療。有研究表明，對于局部晚期宮頸癌患者腫瘤體積在進行新輔助化療后可以明顯縮小，腫瘤負荷減小，手術效率明顯提高，亞臨床病灶的腫瘤細胞還可以被有效地殺滅，轉移和局部復發率減少[1-2]。血管內皮生長因子（VEGF）具有降低內皮細胞擴散及增加血管通透性的作用，已經有較多的臨床研究發現，VEGF與宮頸癌的發生、發展及預后有顯著的相關性[3]。本研究采用新輔助化療，觀察其對宮頸癌患者血清VEGF和手術的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取棗莊市婦幼保健院2007年8月～2011年12月收治的局部晚期宮頸癌81例患者作為研究對象，其中41例作為觀察組，40例作為對照組?；颊呔鶠榕浴Ｓ^察組年齡 28～57 歲，平均（42.5±9.2）歲，FIGO臨床分期，Ⅰb2期11例，Ⅱa期19例，Ⅱb期11例，全部病例均經活檢病理證實，其中鱗癌31例，腺癌10例。對照組患者40例，年齡27～59歲，平均（41.9±9.4）歲，FIGO臨床分期，Ⅰb2期11例，Ⅱa期18例，Ⅱb期11例，全部病例均經活檢病理證實，其中鱗癌30例，腺癌10例。所有患者局部病灶均大于4 cm，均為首次治療，無惡性腫瘤病史或同時存在的其他惡性腫瘤，心肺功能、血常規及肝腎功能均正常。兩組患者的血清VEGF、年齡、病情、手術方式比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者均簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組患者選用Ⅲ型子宮切除術聯合盆腔淋巴結清掃術進行治療，對年齡＜40歲的患者，是否保留一側卵巢在與患者協商后，在患者腹腔內將其固定。觀察組患者術前新輔助化療予以PVB方案，其中第1天靜脈滴注順鉑50 mg/m2、長春新堿1 mg/m2和博來霉素25 mg/m2。每3周為1個療程，通?；?個療程，化療期間同時給予靜脈水化和對癥治療。患者做婦科檢查在化療結束后的第2周，發現條件有所改善后或者宮旁腫塊縮減予以手術，手術方式與對照組相同。

1.3 血清VEGF的測定

VEGF采用ELISA法按試劑盒說明進行操作。進口分裝試劑盒購自晶美生物技術有限公司。

1.4 療效判定

化療療效評定標準：完全緩解（CR）指所有目標病灶消失；部分緩解（PR）指基線病灶長徑總和縮小30%；穩定 （SD）指經治療后腫瘤縮小或增大超過25%，且無新發病灶出現；進展（PD）指經治療后腫瘤增大超過25%或出現新病灶。總有效率=[（CR＋PR）/總例數]×100%[4]。陰道B超及陰道鏡測量化療前后宮頸腫瘤的大小。

1.5 統計學方法

兩組患者的有關數據資料選用SPSS 14.0統計軟件來分析，正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組化療結果

41例觀察組患者中32例完成2個療程化療，9例患者完成3個療程化療后手術，化療副作用主要以惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應及白細胞下降等骨髓抑制為主，所有患者均可耐受，經對癥治療后，按計劃完成化療。其中16例（39.02%）CR，18例（43.91%）PR，7 例（17.07%）SD，無患者出現 PD，總有效率為82.93%。觀察組患者腫瘤平均直徑從化療前的（5.19±1.03）cm 縮小為化療后的（2.63±0.68）cm，兩者比較差異有高度統計學意義（P＜0.01）。觀察組患者化療前血清 VEGF 為 （397.6±39.4）ng/L， 化療后為 （139.5±20.7）ng/L，兩組比較差異有高度統計學意義（P＜0.01）。

2.2 兩組手術情況比較

觀察組在術中出血量和術后淋巴結轉移率低于對照組，兩組比較差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組手術情況比較

3 討論

宮頸癌高發年齡為50～55歲，是最常見的婦科惡性腫瘤。宮頸癌是指發生在宮頸管內膜的柱狀上皮細胞交界處、移行帶的鱗狀上皮細胞或宮頸陰道部的惡性腫瘤。單純手術治療局部晚期宮頸癌難度大，淋巴結或遠處轉移容易發生。放療療效相對肯定，但卵巢遭受放射劑量達到6～10 Gy時，可以永久性破壞，陰道上皮發生纖維化，陰道攣縮進而發生，因而對于局部晚期宮頸癌這些都不是最佳治療方法[5]。

新輔助化療的治療方法，其旨在對患者進行術前相應的化療，為手術治療效果的改善以期縮小病灶，提供較佳的前提，手術的切除率從而可以顯著提高。另外，通過術前即進行化療的術前新輔助化療方式還可以提高腫瘤對化療藥物的敏感性，對于消除微小病灶也有積極的作用。宮頸癌新輔助化療是對直徑＞4 cm宮頸局部腫塊、宮旁有浸潤及外生型宮頸癌的患者，病灶不能切除徹底或具有較大難度的直接手術時，在放療前或術前對此類患者進行2～3個療程化療，然后再施行根治性放療或根治性手術。新輔助化療的方式有兩種，全身靜脈化療和子宮動脈介入栓塞化療，聯合化療以鉑類為基礎的方案最多，直接注射藥物到腫瘤的營養血管，降低了全身的藥物濃度，提高了腫瘤局部的藥物濃度，化療藥物的不良反應減輕了，并且同時可以起到止血作用[6-7]，以上都是動脈介入化療的優點，缺點是為侵入性操作，并且費用較高，國內王平等[8]研究發現，靜脈化療與動脈化療有相同的療效，且其更簡便、經濟地用于臨床使用，因此，一般采用靜脈化療。有學者總結宮頸癌術前新輔助化療的指征[9]：①宮頸活檢病理診斷為低分化腺癌；②局部宮頸病灶直徑大于4 cm；③盆腔檢查宮旁質硬、增厚，但未達盆壁；④宮頸局部桶狀質硬，出血明顯，以內生型潰瘍為主。

Choi等[10]對在局部晚期宮頸癌患者中的新輔助化療作用進行了長期的觀察研究，結果發現Ⅰb2～Ⅱa期宮頸癌患者局部腫瘤體積在采用新輔助化療后明顯縮小，減少患者切緣不凈、淋巴結轉移等不良預后因素，行根治性子宮切除加盆腔淋巴結清掃患者的生存時間能在化療后明顯延長。腫瘤直徑的大小是患者預后不良的獨立因素[11-12]。本研究結果提示，觀察組患者腫瘤平均直徑從化療前的（5.19±1.03）cm縮小為化療后的（2.63±0.68）cm，兩者比較差異有高度統計學意義（P<0.01）。本研究觀察組在術中出血量和術后淋巴結轉移率方面低于對照組，兩組比較差異有高度統計學意義（P<0.01）。

VEGF是目前已知的促血管生成因子中作用最強的，普遍在惡性腫瘤中表現為過度表達。國外有研究通過RT-PCR方法，研究了在浸潤性宮頸癌中VEGF mRNA的表達及與臨床病理特征的關系，結果顯示：在有深間質浸潤，淋巴-血管間隙受累的腫瘤組織及盆腔淋巴結轉移中VEGF表達顯著增高[13]。Choi等[14]報道，VEGF的陽性表達率在Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌為51.7%（15/29），宮頸癌的無瘤生存率與VEGF的陽性表達呈顯著負相關。本研究中觀察組血清VEGF在化療后可以明顯降低，化療可以增多腫瘤血管內皮細胞間緊密連接，減小間隙，增厚血管壁；甚至可以導致新生血管缺乏內皮細胞而只有完整的基膜，通過腫瘤細胞合成與分泌VEGF受到抑制，VEGF對血管內皮細胞刺激所引起的血管過度增生從而減少[15]，進一步減少腫瘤細胞增生。

綜上，新輔助化療聯合手術治療宮頸癌的前景令人鼓舞，但其明顯的療效尚未有研究證實，尤其在如何選擇化療方案、何時進行化療、化療途徑如何確定等方面都存在許多尚未解決的問題。

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