特發(fā)性肺動脈高壓患者急性肺血管反應試驗的臨床分析

胡恩慈，柳志紅，何建國 ，倪新海 ，顧晴 ，趙智慧 ，楊濤 ，鄭亞國 ，熊長明

動 脈 型 肺 動 脈 高 壓（Pulmonary arterial hypertension, PAH）患者尤其是特發(fā)性肺動脈高壓患者應常規(guī)進行急性肺血管反應試驗，以判斷患者是否適合應用鈣拮抗劑，急性肺血管反應陽性患者可從高劑量鈣拮抗劑治療中獲益，且預后良好[1-4]。我國特發(fā)性肺動脈高壓患者急性肺血管反應試驗陽性比例、生存狀況以及鈣拮抗劑應用情況少有報道。本研究回顧性分析了近4年來收住阜外心血管病醫(yī)院且接受過急性肺血管反應試驗的特發(fā)性肺動脈高壓患者資料，了解急性肺血管反應試驗陽性患者比例、血流動力學狀況、生存率以及鈣離子拮抗劑使用劑量等情況。

1 資料和方法

1.1 研究對象

入選2008-01至2012-05期間，收住我院行右心導管檢查及急性肺血管反應試驗的特發(fā)性肺動脈高壓患者156例。肺動脈高壓診斷符合2009年歐洲心臟病學會肺動脈高壓診治指南診斷標準：靜息狀態(tài)下右心導管所測肺動脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺毛細血管楔壓≤ 15 mmHg[1]。所有患者經過全面肺動脈高壓病因篩查，除外其他引起肺動脈高壓的病因，最后診斷特發(fā)性肺動脈高壓[5]。研究獲得了阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

右心導管檢查，經右股靜脈或右頸內靜脈置入右心導管，分別測定右心各腔室壓力，并取血測定血氧飽和度，根據(jù)Fick法計算肺循環(huán)血流量（心排出量）、肺血管阻力、心臟指數(shù)等[6]。患者在行右心導管檢查時行急性肺血管反應試驗[7]，試驗藥物為萬他維（伊洛前列素）[8,9]，霧化吸入萬他維 20 μg，持續(xù)15分鐘，吸藥之后再觀察15分鐘,記錄吸藥前后肺動脈平均壓、體動脈壓力和心排出量的變化。急性肺血管反應試驗陽性判斷標準為同時滿足下列3個條件[1]：①吸藥后肺動脈平均壓≤40 mmHg；②吸藥后肺動脈平均壓較吸藥前下降≥10 mmHg；③心排出量不變或者增加。

1.3 藥物治療

所有患者根據(jù)病情，常規(guī)給予地高辛、利尿劑、抗凝劑等基礎藥物治療。急性肺血管反應試驗陽性患者根據(jù)心率使用地爾硫 或長效二氫吡啶類鈣拮抗劑[3]。心率偏快者，選用地爾硫 ，心率較慢者，則選用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑。根據(jù)患者血壓，鈣拮抗劑從小劑量開始，建議患者出院后定期復診，并根據(jù)血壓、心率和心功能狀況逐漸增加鈣拮抗劑劑量。

1.4 隨訪

本文僅對急性肺血管反應性陽性患者進行了隨訪。采用門診復診或電話聯(lián)絡的方式對患者進行隨訪。隨訪截止時間至2013-10。隨訪資料主要包括患者生活質量、WHO心功能分級及鈣拮抗劑等藥物的使用情況等，若患者死亡，則具體詢問患者死亡原因及生前藥物的使用情況。

1.5 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析采用 SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。連續(xù)性變量用均數(shù)±標準差表示。分類變量用例數(shù)或百分數(shù)表示。用獨立樣本t 檢驗或非參數(shù)檢驗來比較分組間各指標的平均水平。用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。

2 結果

本研究共納入156例進行過急性肺血管反應試驗的特發(fā)性肺動脈高壓患者，男性43例，女性113例，男女比例是1:2.6，平均年齡是28.0±10.0（范圍14.0～59.0）歲。其中，陽性組23例，男性5例，女性 18 例 ,平均年齡（33.3 ± 13.5）歲 , 陽性患者占14.7%；陰性組133例，男性38例，女性95例，平均年齡（29.7±9.2）歲。陽性組與陰性組性別構成、年齡分布、體重指數(shù)以及心功能級別方面的差異無統(tǒng)計學意義。血流動力學方面，陽性組與陰性組的平均右心房壓力、心臟指數(shù)以及肺毛細血管嵌壓差異無統(tǒng)計學意義。陽性組肺動脈平均壓、肺血管阻力較陰性組低（P＜0.001）；陽性組的混合靜脈血氧飽和度較陰性組高（P=0.009）；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平較陰性組低（P=0.001），差異均有統(tǒng)計學意義。表1

在急性肺血管反應試驗中，陽性組吸藥后肺動脈平均壓及肺血管阻力明顯低于同期陰性組（P均＜0.001），陽性組吸藥后較吸藥前平均肺動脈壓及肺血管阻力下降程度（即差值）大于陰性組（P均＜0.001）；差異均有統(tǒng)計學意義。表2

表1 兩組患者急性血管反應試驗基線數(shù)據(jù)（ ±s）

表2 兩組患者吸藥前后血流動力學指標及其變化程度（ ±s）

隨訪至2013-10-30止，23例陽性患者藥物治療方面，1例開始即西地那非加地爾硫 治療（長期保持心功能Ⅰ級）；1例因鈣拮抗劑療效不佳后自行停用，6例因鈣拮抗劑療效不佳轉為西地那非治療，其中2例死亡，余4例心功能Ⅲ級。其余15例患者使用鈣拮抗劑治療，其中2例死亡，余13例堅持鈣拮抗劑治療，其中10例使用地爾硫 ，平均用量是（277±108）mg/d（范圍 90～450 mg/d），另 3 例使用氨氯地平（用量分別為 15 mg/d、 7.5 mg/d、 7.5 mg/d）。13例堅持使用鈣拮抗劑的陽性患者，心功能Ⅰ級6例，Ⅱ級7例。

本研究陽性患者平均隨訪時間是（50.9±3.8）個月， 23例陽性患者中，共4例患者死亡（2例患者確診后半年內死亡，其中1例死于右心衰竭，1例患者猝死；另外2例均死于右心衰竭）。截至2013-10-30，陽性組中有19例存活，患者1、3、5年的實際生存率分別是 91.3%, 86.6%, 79.9%,，如果根據(jù)患者的肺動脈平均壓、右心房平均壓和心臟指數(shù)，采用1991年D'Alonzo報道的原發(fā)性肺動脈高壓患者生存預測公式[10]計算陽性患者預測1、2、3年生存率分別是78.1%、68.2%和59.9%，表明陽性患者實際生存率好于預測生存率。圖1

圖1 急性肺血管反應試驗陽性患者的生存分析

3 討論

本研究中，陽性組血流動力學結果與Sitbon的研究結果大致一致[2]。Sitbon及其同事研究顯示血管反應試驗陽性組患者基線指標較好，病情較輕，具體表現(xiàn)陽性患者NYHA心功能判斷為II級所占的比例較高，六分鐘步行距離較遠，基線血流動力學較好。本研究陽性組血流動力學指標好于陰性組，表明急性肺血管反應試驗陽性患者處于病程早期，肺血管重塑程度較輕，因而對血管擴張劑較為敏感[11]，也有學者提出急性肺血管反應試驗陽性患者可能是特發(fā)性肺動脈高壓中的一個特殊類型[2,3]。

本研究調查了近4年阜外心血管病醫(yī)院特發(fā)性肺動脈高壓中急性肺血管反應試驗陽性患者院外的用藥情況。結果顯示1例因鈣拮抗劑療效不佳后自行停用，6例因鈣拮抗劑療效不佳轉為西地那非治療。13例患者堅持使用鈣拮抗劑治療，治療劑量低于推薦劑量(地爾硫240～720 mg/d, 氨氯地平 20 mg/d)[12]。其中部分患者可能確已達到最大耐受劑量，再加大劑量低血壓事件會增加，但也有部分患者出院后未按醫(yī)囑定期門診復診并逐漸上調鈣離子拮抗劑的劑量，因此今后應加強對肺動脈高壓患者的宣教和管理，保證患者能夠規(guī)范用藥。

1987年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）原發(fā)性肺動脈高壓登記注冊研究中肺動脈高壓患者的1、3、5年生存率分別是68%、48%、34%[13]，該研究結果表明肺動脈平均壓、右心房平均壓、心臟指數(shù)與患者預后密切相關，根據(jù)上述參數(shù)形成了一個原發(fā)性肺動脈高壓的生存預測公式[10]，根據(jù)該預測公式，推算本組陽性患者1、2、3年患者生存率分別是78.1%、68.2%、59.9%。而本研究急性肺血管反應試驗陽性患者生存分析顯示1、3、5年生存率分別是 91.3%, 86.6%, 以及 79.9% , 高于預測的生存率，可能與陽性患者處于病程早期有關，此外這些陽性患者接受鈣離子拮抗劑的治療對預后的改善也起到重要作用[2,3]。

本研究存在一些不足之處。首先這是一個回顧性研究，缺少嚴格的對照設計，必將影響其結果的準確性。其次是盡管本組患者例數(shù)并不少，但急性肺血管試驗陽性患者病例數(shù)較少，也將對研究結果造成影響。隨訪時未再次對陽性患者復查右心導管也是研究的不足之處。

綜上所述，特發(fā)性肺動脈高壓中急性肺血管反應試驗陽性患者血流動力學指標明顯好于陰性患者，且陽性患者1、3、5年的生存率較預測生存率好。

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