經導管主動脈瓣置換術：循證醫學證據和爭議

葛均波，潘文志

經導管主動脈瓣置換術（TAVR）是心臟介入領域中的一項革命性技術。由于該技術不像外科那樣把原先的瓣膜拿出來換成新瓣膜，而是在原來瓣膜的位置植入新的瓣膜，該技術也被稱為經導管主動脈瓣植入術（TAVI）。然而，近2年，為了在名稱上方便與外科瓣膜置換術（SAVR）對比，國際上已趨向于把該技術稱之為TAVR。目前成熟的TAVR瓣膜有Edwards Sapien及CoreValve瓣膜，它們在全世界各有7萬例以上的應用。本文從循證醫學角度，對目前TAVR研究結果及主要爭議進行分析。

1 Edwards Sapien 瓣膜的循證醫學依據

有里程碑意義的PARTNER研究是首個關于TAVR的大型、多中心、隨機對照研究，使用的Edwards Sapien 生物瓣。研究分為兩個隊列，A隊列入選了外科手術高危的、重度鈣化性主動脈瓣狹窄（CAS）患者，而B隊列入選了外科手術禁忌的CAS患者。PARTNER-B研究[1]入選了21個中心共358例患者，隨機分為傳統治療組（包括球囊擴張成形術）及TVAR組，首要終點為全因死亡率。結果顯示，1年隨訪時，TAVR組死亡率（30.7% vs 50.7%，P＜0.001）及復合終點（死亡+再住院）發生率（42.5% vs 71.6%，P＜0.001）明顯低于傳統治療組。30天隨訪時，TAVR組的大卒中（5.0% vs 1.1%，P=0.006）及主要血管并發癥發生率較傳統治療組高（16.2%vs 1.1%，P＜0.001）。1年隨訪時超聲心動圖顯示無人工瓣膜發生狹窄或反流，無瓣膜發生功能性退化。該研究結論是：在不適合外科手術的重度CAS患者中， TAVR與標準治療相比，顯著降低全因死亡率及全因死亡與再住院死亡復合的終點，改善患者癥狀，盡管TAVI組大卒中及主要血管事件發病率較高。

PARTNER-A研究[2]入選35個中心共699例外科手術高危CAS患者，隨機分至TAVR組（n=348）或SAVR組（n=351）。研究主要終點是1年全因死亡率。研究結果顯示，30天時，TAVR組和SAVR組的全因死亡率分別是3.4%和6.5%（P=0.07）；1年隨訪時，TAVR組和SAVR組的全因死亡率分別為24.2%和26.8%（P=0.44）。30天時，TAVR組和SAVR組的大中風的發生率無差異（3.8% vs 2.1%， P=0.20），TAVR組主要血管并發癥的發生率比SAVR組高（11.0% vs 3.2%，P＜0.001），而SAVR組的其他不良事件發生率，包括大出血（9.3% vs 19.5%，P＜0.001 ）和新發心房顫動（8.6% vs 16.0%，P=0.006）比 TAVR 組高。同PARTNER-B研究一樣，1年隨訪時超聲心動圖提示瓣膜功能良好，跨瓣壓差無明顯提高，瓣周漏無增加。研究結論：對于外科手術高危的重度CAS患者，TAVR和SAVR 1年生存率相似，但是兩者有各自不同的圍手術期風險。

從循證醫學角度，大型多中心的隨機對照研究是證據最強、最具說服力的研究。PARTNER研究推動了TAVR在全球的發展，同時也成為指南制定的主要依據。基于PARTNER研究的結果，2012年歐洲心臟病學會瓣膜管理指南及2014年美國心臟病學會瓣膜管理指南對TAVR做出了建議。這兩個指南均把外科手術禁忌（定義為預期術后30天內發生死亡或不可逆合并癥風險＞50%或存在其它影響手術的因素，同PARTNER-A）、預期壽命超過1年、重度癥狀性CAS患者列為TAVR I 類適應證（證據水平B級），而對外科手術高危（定義為STS評分≥8分，PARTNER-B標準）的患者，TAVR可作為外科手術之外的另一選擇。

2 CoreValve瓣膜的循證醫學依據

PARTNER研究使用的Edwards Sapien 球囊擴張瓣膜，而新近美國CoreValve臨床研究組也發表了大型的、多中心、前瞻性、對照研究，為CoreValve自膨脹瓣膜提供有力循證醫學證據。CorveValve Extreme Risk是一項前瞻性、多中心、非隨機、單組目標值對照研究[3]，入選2011-02至 2012-08美國41 個中心506例患者（489例患者最終接受TAVR）。入選標準為癥狀性重度CAS患者，預計術后30天內死亡或不可逆的致殘發生風險≥ 50%（即外科手術禁忌，同PARTNER-B）。結果顯示，30天全因死亡率和大卒中分別為8.4%和2.3%，12個月時分別為24.3%和4.3%，30天內危及生命或致殘性的出血發生率為12.7%，主要血管并發癥為8.2%，永久性心臟起搏器安置發生率21.6%。中、重度主動脈瓣瓣周漏發生率，12個月時較出院時降低（4.2%vs 9.7%，P=0.004）。該研究主要終點即12個月時全因死亡或大卒中發生率低于預計的目標值（26.0% vs 43.0%，P＜0.0001），說明TAVR明顯優于傳統的保守治療。該研究結論是對于外科手術禁忌的CAS的患者，使用CorveValve瓣膜系統行TAVR是安全有效的。

CorveValve High Risk研究[4]，是一項前瞻性、多中心、隨機、對照研究，在2014 年美國心臟病年會（ACC）發布。該研究入選2011-02至 2012-09美國48 個中心795例外科手術高危患者，隨機分為TAVR組（n=394）及SAVR組（n=401）。使用接受治療分析時，TAVR組1年的全因死亡率較SAVR組明顯降低（14.2% vs 19.1%，非劣勢檢驗P＜0.001，優勢檢驗P=0.04）。使用意向治療分析得出相似結論。在超聲心動圖評估的瓣膜功能指標、心功能狀態及生活質量方面，TAVR組不劣于SAVR組。進一步分析還發現1年時TAVR組主要心血管事件和腦血管事件低于SAVR組。研究結論是，對于外科手術高危的癥狀性嚴重CAS患者，使用CoreValve行TAVR治療1年生存率高于SAVR。該研究首次證實外科手術高危患者TAVR優于SAVR，結果令人振奮。該研究必將進一步促進TAVR技術在全球開展，并可能會使得今后指南將外科手術高危患者TAVR適應證級別由IIA類提高至I類適應證。

3 目前兩個主要爭議

3.1 Edwards Sapien 瓣膜和 CoreValve 瓣膜孰劣孰優？

隨著技術的發展，人們開始關注目前常用臨床瓣膜優缺點。早期的Meta分析顯示，CoreValve瓣膜與Edwards Sapien瓣膜比除了起搏器發生概率較高外（24.5% vs 5.9%，P＜0.0001），其他各終點無差異[5]。然而近幾年研究[6]還發現，CoreValve瓣膜的重度瓣周漏發生率要高于Edwards Sapien瓣膜 （16.0% vs 9.1%， P=0.005）。2014年ACC公布的CHOICE研究[7]，是對比這兩個瓣膜的首個隨機對照研究，研究論文發表于《美國醫學會雜志》 （JAMA）上。研究共納入241例嚴重CAS并適用于經股動脈TAVR治療的高危患者，這些患者被隨機分為CoreValve瓣膜組（120例）或Edwards Sapien瓣膜組（121例）。首要終點為手術成功率，手術成功定義為：器械成功進入血管入路、被輸送、釋放和植入，輸送系統成功撤除體外，植入的瓣膜放置于正確的解剖位置，植入瓣膜無中、重度的人工主動脈瓣返流或瓣周漏，且只需要植入1個瓣膜。結果顯示，CoreValve瓣膜成功率低于Edwards Sapien瓣膜 （77.5% vs 95.9%，P＜0.001）。造成這種差異的原因為Edwards Sapien瓣膜組中重度瓣周漏發生率較低（4.1% vs 18.3%，RR 0.23，P＜0.001），且較少需要置入超過1個瓣膜（0.8% vs 5.8%，P=0.03）。研究還顯示，Edwards Sapien組和CoreValve組的30天心血管死亡分別為4.1%和4.3%（RR 0.97，P=0.99），兩組患者的出血和血管并發癥無顯著差異；Edwards Sapien組較少新植入永久性起搏器（17.3% vs 37.6%，P＜0.01）。該研究證實先前Meta分析的結果。雖然在短期—中期（1～2年）死亡率方面兩個瓣膜目前研究未顯示差異，但瓣周漏已被證實增加長期死亡率，而起搏器植入對患者來說也是個負擔，因此目前研究的證據不利于CoreValve瓣膜。然而，關于兩個瓣膜的對比尚需更大型的隨機對照研究才可下定論。CoreValve瓣膜在某些方面可能還是優勢，如有研究顯示二葉氏主動脈瓣及無鈣化的單純性主動脈瓣返流可能更適合CoreValve瓣膜[8]。

3.2 哪些人群適合TAVR？

對于一項技術來說，哪些人群適合TAVR是一個很重要的問題。對于TAVR來講，影響其適應證選擇的主要因素是手術風險，尋找最佳的“風險窗口”（可簡化為STS評分在那個范圍）是今后需要研究的重要課題。如圖1所示。

圖1 經導管主動脈瓣置換術最佳的手術風險窗（J Am Coll Cardiol Intv，2010，3: 1103-1109.）

對于外科手術風險非常高且預計1年死亡率極高者，其預期壽命不長，無論TAVR或SAVR都不能使之獲益，這類人群不適合TAVR；而外科手術風險極高（STS評分＞15分）或者高危（STS評分＞8分）者，目前的臨床試驗已經證實，TAVR優于或不劣于SAVR，這類人群適合TAVR；對于外科手術風險很低者（STS評分＜2～4分），預計TAVR或SAVR 1年死亡率是相近的，但TAVR組存在著更多的起搏器植入及瓣周漏，預計遠期的生存率要低，理論上不適合TAVR。目前問題是上述的第2類人群及第3類人群中，還存在著外科手術中危（STS評分4～8分）或中偏低（STS評分 2～4分），這類人群是否能從TAVR獲益，是目前亟需回答的問題。一些學者開始在研究這個問題。Piazza等[11]入選3個中心行TAVR（n=405）或SAVR（n=405）的中危CAS病例，采用危險評分匹配的方法進行分析，首要終點為30天和1年死亡率。在STS評分 3%～8%患者中，TAVR組和SAVR組30天死亡率分別為7.8%和7.1%（P=0.74），1年死亡率分別為16.5%和16.9%（P=0.64）。研究結論是對于外科手術中危患者，TAVR和SAVR 30天和1年死亡率無差異。OBSERVANT[12]是一個多中心、前瞻性隊列研究，入選行TAVR或SAVR的2 108個CAS病例，研究者分析其中危險評分匹配的266個中危病例[每組133例， logistic 歐洲心臟手術風險評估系統（EuroSCORE）SAVR （9.4±10.4）%，TAVR（8.9±9.5）% ；P=0.650]，兩組 30天死亡率均為 3.8%（P=1.000），兩組中風（SAVR 1.5%、TAVR 0.0%，P=0.156）和心肌梗死的發生率（SAVR 0.8%、TAVR 0.8%，P=1.000）無差異，但SAVR組輸血比例更高（49.6% vs 36.1%，P=0.026），而TAVI組主要血管損傷發生率更高（5.3% vs 0.0%，P=0.007），起搏器植入比例更高（12.0% vs 0.8%，P=0.001），瓣周漏發生率也更高。實際上，在 CoreValve High Risk 研究中，SAVR 組 STS 評分為（7.5 ± 3.2）分，TAVR 組為（7.3 ± 3.0）分，已有相當比例的患者屬于中危患者（STS 評分4～8分），該研究整體結果是TAVR組1年死亡率低于SAVR組，結果令人鼓舞。目前，TAVR在不斷創新，SAVR也在不斷發展，微創換瓣是SAVR的一個重要的方向，這兩個技術的發展程度也會決定TAVR合適人群的范圍。此外，如同經皮冠狀動脈介入治療（PCI）與冠狀動脈旁路移植術（CABG）之間的比較，TAVR與SAVR的對比在未來一段較長時間內將一直存在。

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