瑞舒伐他汀和氟伐他汀治療急性冠狀動脈綜合征合并糖耐量減低患者的療效觀察

姜海兵，李嵐，李秀芬，馬駿，毛拉提，徐風燕，葛振嶸，姜述斌

急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（ACS）是冠脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成導致心肌嚴重缺血甚至梗死的嚴重臨床綜合征，是冠脈粥樣硬化性心臟病的重要組成部分。研究證明，冠心病的預后與血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）水平密切相關[1]。LDL-C水平越低，臨床獲益越大[2]。但近年來研究顯示大劑量的他汀類藥物在嚴格控制血脂的同時卻增加了新發糖尿病的風險[3]。本研究選取收住我院的診斷ACS合并糖耐量減低（IGT ）患者215例，分別給予常規劑量降脂藥物瑞舒伐他汀或氟伐他汀治療24個月，評價瑞舒伐他汀和氟伐他汀治療ACS合并IGT患者對血脂、血糖及其預后的影響。

1 資料與方法

研究對象：選取2009-05至2011-05 我院ACS合并IGT患者215例，男性153例（71.2%）， 女性62例，平均年齡（62.8±10.2）歲，吸煙患者73例（34.0%），合并高血壓53例（24.7%），治療過程中接受了經皮冠脈球囊擴張（PTCA）和經皮冠脈介入治療術（PCI） 的患者140例（65.1%）。ACS診斷標準參照文獻[4，5]。IGT診斷標準參照2007年中國2型糖尿病防治指南： IGT 空腹血糖＜ 7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖為 7.8～11.0 mmol/L。入選標準：① 明確診斷不穩定性心絞痛或心肌梗死48 h內；② 合并IGT；③ 糖化血紅蛋白（HbA 1%）小于 6.5%；④ 簽署知情同意書。排除標準： ①各種慢性炎性疾病或近1個月內有各種急性感染性疾病史；② 明確診斷的結締組織疾病或自身免疫性疾病；③ 各種腫瘤；④ 近3個月內有手術或外傷史；⑤ ACS合并心源性休克；⑥ 血糖正常、糖尿病；⑦ 入院前12個月內服用貝特類、普羅布考、6個月內服用他汀類、煙酸及其衍生物、膽酸螯合樹脂類、魚油制劑、大蒜降脂制品；⑧ 肝腎功能不全；⑨ LDL-C低于2.07 mmol/L （80 mg/dL）。 該研究已通過我院倫理委員會審核，所有患者均簽署知情同意書。

治療方法：215例患者均按照ACS相關指南要求給予阿司匹林、氯吡格雷治療，無禁忌癥的患者均接受β腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療。采用隨機數字表法分為兩組，治療時服用瑞舒伐他汀10 mg/d者為瑞舒伐他汀組（n=108），服用氟伐他汀 40 mg /d 者為氟伐他汀組（n=107），兩組治療均為24個月。

觀察指標：觀察治療前和治療6、12、24個月的 ① 血脂指標：總膽固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）；②降脂治療達標率：本研究患者均屬極高危患者，根據指南LDL-C水平應降至＜70 mg/dL，或者無法達到目標LDL-C時，也應降低超過50%。達到上述標準視為達標；③血糖指標：空腹血糖、餐后2h血糖、新發糖尿病數；④不良反應的定義：服藥后肌酸激酶升高 ＞5×IU/L、轉氨酶升高＞3×IU/L、出現蛋白尿、嚴重惡心嘔吐、過敏反應、血管神經性水腫等導致停藥或換藥；⑤不良事件的定義：死亡及非致死性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常、心源性休克、栓塞、出血等不良事件發生率。

統計學處理：應用 SPSS17.0軟件包進行統計分析，計量資料指標進行正態性檢驗，正態分布的各統計指標以均數±標準差（x±s）表示，同組治療前后比較采用配對 t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗 ，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者治療前一般臨床資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患者治療前一般臨床資料的比較（±s）

兩組患者治療前后血脂代謝指標變化的比較：①本組患者治療前后的比較： 瑞舒伐他汀組、氟伐他汀組治療后與本組治療前比較，TC、 LDL-C（6、12、24個月）降低、HDL-C（12、24個月）升高；②兩組間的比較： 瑞舒伐他汀組治療6、12、24個月時與氟伐他汀組同期比較，TC和LDL-C均降低（P＜0.05）， HDL-C（24個月）升高，差異均有統計學意義（P＜0.05，表2）。 ③ 兩組間血脂達標率比較：治療6、12、24個月時瑞舒伐他汀組血脂達標率與氟伐他汀組同期比較均高（35.3% vs 26.1%; 36.4%vs 22.0%; 43.1% vs 31.8%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。

兩組患者治療前后血糖代謝指標變化結果：①瑞舒伐他汀組和氟伐他汀組治療24個月與本組治療前比較餐后2 h血糖均升高，差異有統計學意義（P＜0.05， 表 2）。②瑞舒伐他汀組治療 12、24個月時新發糖尿病例數分別為11、18例，平均年轉化率為8.3%；氟伐他汀組治療12、24個月時新發糖尿病例分別為12、17例，平均年轉化率為7.9%。③兩組間糖代謝指標水平變化比較： 瑞舒伐他汀組與氟伐他汀組比較，治療12、24個月時空腹血糖、餐后2h血糖、新發糖尿病例數差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后血脂、血糖變化的比較（mmol/ L， ±s）

兩組患者治療6、12、24個月的結果： 215例患者總共有16例患者失訪，失訪率7.44%，其中瑞舒伐他汀組9例，氟伐他汀組7例，兩組中各有1例患者換用其他他汀藥物治療（上述病例均以未發生糖尿病、未發生死亡和不良事件計入統計），① 不良事件的發生情況：非致死性再次心肌梗死10例（瑞舒伐他汀組5例，氟伐他汀組5例）、心力衰竭22例（瑞舒伐他汀組12例、氟伐他汀組10例），惡性心律失常 5例（瑞舒伐他汀組2例、氟伐他汀組3例）。② 不良反應：氟伐他汀組1例患者因谷草轉氨酶升高將氟伐他汀減為20 mg/d加依折麥布10 mg/d治療，兩組患者未出現因胃腸道、肝毒性、肌病等不良反應導致停用降脂藥的病例。③ 死亡：共死亡14例（6.5%），其中瑞舒伐他汀組6例，氟伐他汀組8例，死亡主要原因為猝死、再次心肌梗死、心力衰竭。

3 討論

他汀類藥物的治療是ACS治療的基石，對于高危患者降脂達標尤為重要。但大劑量降脂藥物治療，會引起肝酶升高、橫紋肌溶解等副作用[6]，JUPITER研究顯示每天服用20 mg瑞舒伐他汀連續服用1.9年后，新發糖尿病的病例數有所增加[3]。而合并IGT的患者轉化為糖尿病的風險更高，相關研究很少，本研究擬觀察常規劑量他汀類藥物治療對IGT患者的糖代謝指標變化及新發糖尿病的影響。

在降脂方面，本研究顯示ACS合并IGT的患者，瑞舒伐他汀組和氟伐他汀組治療6、12、24個月時，瑞舒伐他汀降脂效果均好于氟伐他汀，驗證了瑞舒伐他汀降脂力度在有限觀察期內高于氟伐他汀，達標所需時間短于氟伐他汀。而兩組達標率均未超過50%，與其他研究結果一致。

研究證明，IGT患者每年均有一定比例轉化為糖尿病患者，我國大慶糖耐量研究6年前瞻性觀察證明，未干預、飲食控制、運動、飲食控制加運動干預治療者IGT轉化為糖尿病的年發病率分別為15.7%、10.0%、8.3%、9.6%[7]。國內外其他研究報道飲食運動控制或者給予阿卡波糖藥物干預治療后IGT轉化為新發糖尿病例數的年轉化率在4.5%～12.0%之間[8-10]，近年來，研究顯示大劑量強化他汀降脂治療糖尿病風險增加[3，11，12]，并呈劑量依賴性[13]。可能與大劑量他汀降低胰島素敏感性、減少胰島素分泌、影響葡萄糖向細胞內轉運等有關[14]。本研究發現常規劑量的瑞舒伐他汀和氟伐他汀相比，雖然降脂治療的力度不同，但對于IGT轉化為新發糖尿病例數的影響兩組之間無明顯差異，瑞舒伐他汀組平均年轉化率為8.3%，氟伐他汀組平均年轉化率為7.9%，兩組結果也并未超過其他未用他汀治療的研究[8-10]。雖然兩組患者在治療后24個月都有餐后2h血糖升高，但兩組之間在降脂效果有較大差異的情況下血糖指標變化并無明顯差異，這種現象可能與糖尿病患者最早期的表現往往是餐后血糖升高有關，可能是糖尿病發展的必然階段。

本研究中215例患者死亡14例，死亡主要原因為猝死、再次心肌梗死、心力衰竭，死亡率與死亡原因同其他同類研究[15]，不良事件發生率兩組相當。僅1例因肝酶升高將氟伐他汀減量，其他患者無明顯不良反應，沒有因藥物副作用導致的停藥。有研究顯示大于80歲的老齡患者，口服他汀類藥物降脂治療同樣安全[16]。本研究失訪率7.44%，在可接受范圍。本研究樣本數量偏少，對新發糖尿病患者與未發生糖尿病的患者的危險因素分析，并未發現新發糖尿病的相關因素，是本研究遺憾之處，需要更大規模的研究明確。

綜上，常規劑量的瑞舒伐他汀降低ACS合并糖耐量減低患者的血脂水平的效果優于常規劑量的氟伐他汀，兩藥在常規劑量治療時此類患者由糖耐量減低轉化為糖尿病的風險相當。

[1]Cooney MT, Dudina AL, Graham IM. Value and limitations of existing scores for the assessment of cardiovascular risk: A review for clinicians. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: 1209-1227.

[2]Charlton-Menys V, Betteridge DJ, Colhoun H, et al. Targets of statin therapy: LDL cholesterol, non-HDL choles-terol, and apolipoprotein B in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS). Clin Chem, 2009, 55: 473-480.

[3]Sattar N, Preiss D, Murray HM, et a1.Statins and risk of incident diabetes：a collaborative meta-analysis ofrandomised statin trials.Lancet, 2010, 375：735-742.

[4]Thygesen K, Alpert JS, White HD. et al. Universal definition of myocardial infarction. Circulation, 2007, 116: 2634-2653.

[5]Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2012, 60 : 1581-1598.

[6]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C,Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet , 2010, 376: 1670-1681.

[7]潘孝仁, 李光偉, 胡英華, 等. 飲食和運動干預治療對糖尿病發病率的影響：530例糖耐量低減人群六年前瞻性觀察. 中華內科雜志,1995, 34: 108-112.

[8]Harris MI. Impaired glucose tolerance-prevalence and conversion to NIDDM. Diabetic Med, 1996, 13 (suppl): S9-S11.

[9]Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med , 2001, 344: 1343-1350.

[10]Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet,2002, 359: 2072-2077.

[11]McEvoy JW. Statin therapy dose and risk of new-onset diabetes.JAMA, 2011, 306: 1325-1326.

[12]Priess D, Seshasai SR, Welsh P, et a1.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a metaanalysis. JAMA, 201l, 305：2556-2564.

[13]European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation,Reiner Z, Catapano AL, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for themanagement of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J, 2011, 32: 1769-1818.

[14]周穎, 喬樹賓. 急性冠狀動脈綜合征合并高血糖的研究進展. 中國循環雜志 , 2013, 4: 313-315.

[15]Klempfner R, Goldenberg I, Fisman EZ, et al. Comparison of statin alone versus bezafibrate and statin combination in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome. Am J Cardiol, 2014,113 : 12-16.

[16]李靖 , 高艷 , 汪芳 , 等 . ≥ 80 歲的高齡患者降脂安全性觀察 . 中國循環雜志 , 2013, 4: 282-284.