射頻消融過程腫瘤破裂相關物理學因素的理論性模擬研究

姜凱，陳照軍，劉洋，陳永衛，蘇明，趙向前，張文智，王敬，董家鴻，黃志強

射頻消融過程腫瘤破裂相關物理學因素的理論性模擬研究

姜凱，陳照軍，劉洋，陳永衛，蘇明，趙向前，張文智，王敬，董家鴻，黃志強

目的探討射頻消融(RFA)過程中發生肝細胞癌破裂的相關物理學因素。方法以不同體積的密閉小球作為腫瘤模擬計算對象，球體內選擇水作為介質。模擬RFA加熱過程，觀察在密閉球體內溫度不同的情況下，小球內壁所承受的壓力變化。結果隨著密閉球體內部溫度升高，其內壁所承受的壓力呈幾何倍數增加，從最初的7.38kPa(40℃)逐步升高到70.14kPa(90℃)，增加約9.5倍；當球內溫度升至100℃時，其內壁壓力達到101.33kPa，與外界大氣壓平衡；若繼續升溫，則水介質出現大量氣化，體積迅速膨脹，如升高至120℃時，球內壓力增加至198.64kPa，150℃時則達到476.24kPa。結論腫瘤內部壓力隨溫度升高呈幾何級數迅速增加，當溫度達到100℃以上時，腫瘤內液體發生氣化膨脹，使瘤體內壓力超過外界壓力，是導致RFA過程中腫瘤破裂的主要因素。

導管消融術；癌，肝細胞；破裂；壓力

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是已經廣泛應用于肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的有效微創治療手段[1-2]。對于直徑＜3cm的HCC，RFA術后生存率與外科手術切除相當[3-4]。開腹手術中RFA效果優于外科切除[5]。若腫瘤位于肝臟表面，或在肝內毗鄰主要膽管、血管、膈肌、膽囊等特殊部位時，RFA治療常會使腫瘤消融不完全或引起大出血、臟器穿孔等嚴重并發癥[6-7]。HCC的病理學特點之一是具有豐富的血供，內部含液體量高且組織松軟，當腫瘤位于或突出肝表面時，在RFA過程中容易發生破裂，使腫瘤包膜連續性遭到破壞，不僅會導致術中大出血，而且增加了腫瘤細胞種植轉移的機會，是RFA治療過程中的嚴重并發癥之一[6-8]。目前關于RFA過程中腫瘤破裂的發生機制尚未見報道。本研究采用以水為介質的密閉球體模擬腫瘤，在不同熱量輸入條件下，從理論上推導球體內溫度與壓力變化的關系，探討RFA過程可能導致腫瘤破裂的相關物理學因素。

1 材料與方法

設計合理的簡化模型。腫瘤模型為具有一定體積的密閉小球，與外界無熱量交換，內部填充介質為水，通過外界熱量加熱，探討不同溫度下小球內壁承受的壓力變化。不同體積模型的溫度均維持在50～150℃，每隔10℃取其對應的壓力值，記錄數據。

1.1 模型與假設 假定外壓為101.33kPa，小球最初處于40℃(假定小球代替肝臟腫瘤，肝臟初始溫度為37.0℃)以下，球內介質為水。

1.1.1 球體內溫度在100℃以下 此時球內體系處于氣液平衡，此時水產生的氣壓就是相應溫度下水的飽和蒸汽壓。球體壓力p(T)即球體內壁應該承受的壓力可以由飽和蒸汽壓查表直接獲得。同時，由于球體受熱后的溫度變化導致的附加壓力Δp可由公式①計算，兩個p值均可由水的飽和蒸汽壓表查得。此狀態時小球不破裂，則體積變化可以忽略。

1.1.2 球體內溫度超過100℃ 此時密閉球體內的水會大量氣化，水的飽和蒸汽壓隨之將超過101.33kPa。小球內壁在加熱前后的壓差變化很大，其體積也會迅速增大，超出腫瘤包膜所能承受的極限時則會出現腫瘤破裂。不考慮實際應用中熱河流效應(river-fow efect，RFE)[6,9]的影響，僅考慮理論模型，小球內壁的壓力p仍需分如下兩種情況討論。

A.如果球體內的水較多或體積較大，即會存在不完全氣化(類似高壓鍋內)的情形。此時p值仍可通過查水的飽和蒸汽壓表獲得。壓差Δp的計算方法也可根據公式①計算。

B.如果小球內的水比較少或者小球的有效體積較小，則需采用克拉伯龍方程②估算；若需要精確計算還可運用范德華方程③對水介質進行校正。

其中n為小球內水的物質的量，V為小球體積；R為阿佛伽德羅常數。將計算出的p(T)值用于公式①即可得到加熱前后球體內壁應承受的壓差Δp。

1.2 計算步驟

1.2.1 球體內溫度在100℃以下 直接查取水的飽和蒸汽壓表獲取不同溫度下對應的p值，通過公式①計算可得相應的壓差值Δp，溫度依次取40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。

1.2.2 球體內溫度超過100℃ 若球體內含水較多或體積較大，直接按公式①所述方法計算獲取相應的壓差值Δp，溫度分別取100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃。

若球體內含水較少或有效體積較小，由公式②計算小球內p(T)值，溫度分別取100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃，然后再由公式①計算得到壓差值Δp。

2 結 果

球體內溫度在100℃以下時，通過查取水的飽和蒸汽壓表，由公式①計算可知不同溫度下相應的小球內壁承受的壓差值Δp。結果顯示，小球內壁壓力值從40℃時初始值的7.38kPa上升至90℃時的70.14kPa，增長約9.5倍，當球內溫度升至100℃時，其內壁壓力達到101.33kPa，與外界大氣壓平衡，增長了近13.7倍。具體數據如圖1所示。

圖1 100℃以下密閉小球內壁承受的壓力及壓差值ΔpFig.1 Value of internal pressure and Δp in enclosed globe at different temperature below 100℃

當球體內溫度超過100℃，且含水較多或體積較大時，通過查取水的飽和蒸汽壓表，由公式①計算可知不同溫度時小球內壁承受的壓差值Δp。隨著溫度持續增加，小球內壁壓力由100℃時的101.33kPa增至120℃時的198.64kPa，150℃時的476.24kPa，增長幅度急劇增大。計算數據見圖2。

當球體內溫度超過100℃，且含水較少或有效體積較小時，由克拉伯龍方程②計算出p(T)，然后再由公式①計算出壓差值Δp。結果顯示，密閉小球內壓力從100℃時的101.33kPa增加至150℃的498.00kPa，增長幅度較圖2中數據顯著，但仍為同樣數量級。具體數據見圖3。

3 討 論

RFA治療腫瘤的原理是利用交變電流產生的射頻波，使區域組織內離子與極性分子發生震動摩擦而產生熱效應，當腫瘤的溫度升高至有效的治療溫度并維持一定時間，即可達到腫瘤細胞完全凝固壞死的目的[9-13]。

圖2 100℃以上小球(體積較大或含水較多)內壁承受壓力及壓差值ΔpFig.2 Values of internal pressure and Δp in large globe at different temperature above 100℃

圖3 100℃以上小球(體積較小或含水較少)內壁承受壓力及壓差值ΔpFig.3 Values of internal pressure and Δp in small globe at different temperature above 100℃

為達到一次性完全消融腫瘤，同時盡可能避免嚴重并發癥的發生，需要了解RFA過程中熱量對腫瘤及其周圍組織的物理學作用和破壞程度，提高RFA的有效性和安全性[6,14]。RFA設備的不斷改進，突出表現為通過增加對腫瘤組織的有效破壞范圍來提高腫瘤的完全消融率[15-18]。然而，對于肝臟表面的HCC，在RFA過程中，仍然不可避免地會遇到腫瘤的爆炸式破裂，從而導致術中大出血這一嚴重并發癥的發生[14,19]。關于RFA過程腫瘤爆炸破裂現象的可能發生機制目前尚未見報道。

在本研究中，以密閉小球模型代替肝腫瘤。在溫度低于100℃時，密閉小球內氣液兩相處于動態平衡，球內壁承受的壓力為當前溫度下的飽和蒸汽壓，均小于1個標準大氣壓。因此，假定腹腔內壓力約等于外界大氣壓，則球體外壓力始終大于內部壓力，小球不會發生膨脹現象。因此，推測腫瘤包膜所處的狀態也將相對穩定。然而，當球內溫度上升至100℃時，球內壁承受的壓力增長了約13.7倍，球內壁內壓力接近外界大氣壓(101.33 kPa)，即臨近內外平衡狀態，在此過程中球壁不會因內部壓力過高而出現爆炸破裂現象。在RFA過程中，研究腫瘤包膜能夠承受的極限壓力范圍是保障其安全性的重要前提，有待進一步研究。

球體內溫度超過100℃時存在兩種情況。首先，對于球內含水量較多時，表現出類似高壓鍋原理。當溫度高于100℃時，球內水分大量氣化，飽和蒸汽壓隨之快速增加，球壁內外壓力平衡迅速破壞，密閉球內壓大于外壓，導致體積迅速膨大。如圖2顯示，隨著溫度升高，壓力值逐漸增大，溫度升高至120℃時，球內壓力增加至198.64kPa，150℃時達到476.24kPa。尤其HCC具有豐富的血液供應，瘤體內液體含量高，因此推斷在RFA過程中，溫度超過100℃后瘤體內的壓力會迅速升高，體積也隨之急劇增加。腫瘤包膜承受壓力超出其極限后即會發生爆炸破裂現象。

在球體內溫度超過100℃時，由于球內的壓力值改變主要來自內部液體的氣化，所以當球的體積小或含液體量極低時，該液體氣化產生的壓力可忽略不計，因此，相應溫度下的壓力值由克拉伯龍方程計算得出。在該狀態下球內的壓力由氣體的密度和溫度決定，壓力增長的幅度為同樣數量級，如150℃時球內壓力可升至498.00kPa。肝腫瘤作為一個彈性體，隨著內部溫度升高，當瘤體包膜內壁壓力達到101.33kPa時，瘤體以熱膨脹為主，維持恒定的壓力與包膜張力處于動態平衡，避免了腫瘤爆炸破裂，若熱量持續輸入，導致溫度迅速增加，腫瘤內部壓力顯著增高，則可導致腫瘤破裂。

根據上述理論模擬結果推斷，導致HCC在RFA過程中出現爆炸破裂的熱膨脹效應(heat-expand effect，HEE，即RFA過程中瘤體組織因受熱而發生整體體積的微小變化，以及因內部液體氣化壓力急劇升高而發生的整個體積的急劇變化現象)的相關物理學因素，主要包括腫瘤瘤體的內部溫度、組織密度(液體含量高低)、腫瘤體積等，而且三者之間相互作用，相輔相成。其中，腫瘤內部壓力的顯著變化與液體的氣化量直接相關。由于腫瘤內部組織液中水的含量約占75%，在101.33kPa情況下，沸點約100℃，因此，瘤體內溫度升至100℃時，是液體產生汽化的臨界溫度。

腫瘤不同于密閉的球體，特別是HCC具有豐富的血液供應(組織液含量高，密度低)，動脈血流入，靜脈血流出，這些血管的存在，如同高壓鍋的減壓閥一樣，在RFA過程中起到了一定的減壓作用。然而，不同于較大的腫瘤(直徑＞3cm)，較小腫瘤(直徑≤3cm)瘤體內的血管一般是毛細血管，較少見粗大血管(直徑≥3mm)，受熱后容易發生閉塞，因此在較小的腫瘤中這種減壓作用是極其有限的。而且，當腫瘤體積較小時，RFA過程早期即可形成對整個瘤體的覆蓋(而較大腫瘤難以做到整體覆蓋)，若局部溫度迅速升高至100℃，液體迅速氣化，較小的瘤內空間承受過高的壓力，脆弱的包膜不能抵抗瞬間增高的壓力，導致出現腫瘤爆炸破裂現象，這可能是肝臟表面較小腫瘤RFA過程容易發生破裂的主要原因。因此，RFA過程早期緩慢加熱，同時使毛細血管起到有限的減壓作用(熱河流效應)[6,9]，瘤體內液體逐漸減少，密度增高，避免液體發生氣化，可能會降低肝表面腫瘤破裂的發生率。另一方面，若較小腫瘤完全處于肝臟內部，由于周圍肝臟組織的保護，即使腫瘤內部壓力迅速升高，亦不會出現腫瘤破裂，相反，瘤組織的膨脹可將腫瘤內與包膜處的毛細血管迅速壓閉，有利于熱量的聚集。故腫瘤所處的位置不同，RFA過程中熱膨脹效應的表現也將不同。

為減少血供豐富瘤體內的液體含量，增加瘤組織密度，術前選擇性經導管動脈栓塞(selective transcather artery embolism，TAE)可能是必要的。臨床實踐中發現，經過術前TAE處理的腫瘤，無論快速還是緩慢RFA加熱，幾乎無爆炸破裂現象發生，間接說明瘤體內液體的氣化可能與爆炸破裂直接相關。另外，通過緩慢加熱的方式使整個瘤體受熱均勻，不僅有利于初始的氣體排空，也有利于瘤體組織含水量的逐漸減少，從而增加腫瘤組織密度。為避免腫瘤破裂，采用緩慢加熱的方式較快速加熱相對更安全[8,19-20]。

綜上所述，本研究結果顯示腫瘤內部壓力隨溫度的升高呈幾何級數迅速增加，當溫度達到100℃以上時，腫瘤內液體發生氣化膨脹，使瘤體內壓力超過外界，是導致RFA過程腫瘤破裂的主要因素。因此，RFA過程中早期防止腫瘤內液體氣化，可能是避免腫瘤破裂的有效措施。

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Theoretical simulation of physical factors related to tumor burst during radiofrequency ablation

JIANG Kai1, CHEN Zhao-jun2, LIU Yang1, CHEN Yong-wei1, SU M ing1, ZHAO Xiang-qian1, ZHANG Wen-zhi1, WANG Jing1, DONG Jia-hong1, HUANG Zhi-qiang11Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
2College of Chemical Engineering, China University of Petroleum (East China), Qingdao, Shandong 266555, China

ObjectiveTo explore the relative physical factors influencing tumor burst during radiofrequency ablation (RFA) treatment of hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsWatertight globes of different size filled with water were used to simulate tumor mass of HCC, and then they were heated to a balanced gradient inner temperature sim ilar to that occurring during RFA treatment.The changes in inner pressure of the wall of globes were then recorded according to gradient balanced temperature.ResultsResponding to a gradually elevation of inner temperature, the inner pressure against the watertight globe wall increased exponentially from 7.38kPa at 40℃ to 70.14kPa at 90℃, i.e.there was a about 9.5-fold increase at 40℃.The inner pressure could reach a pressure of 101.33kPa at 100℃.Continued heating to above 100℃, the vaporized water expanded the globe, the inner pressure would reach to 198.64kPa when the temperature reached 120℃, and the inner pressure would reach 476.24kPa when the temperature reached 150℃.ConclusionsThe inner pressure of tumor increases exponentially along w ith rise of temperature, especially so when heated above 100℃.The vaporization of liquid inside of the tumor could exceed the inner pressure, and it is considered as the major factor in producing tumor burst during RFA treatment.

catheter ablation; carcinoma, hepatocellular; rupture; pressure

R735.7

0577-7402(2014)02-0094-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.02.03

2013-11-08；

2014-01-07)

(責任編輯：熊曉然)

This work was supported by the National Key Technology Research and Development Program of China (2012BAI06B01)

國家科技支撐計劃項目(2012BAI06B01)

姜凱，醫學博士，主任醫師，副教授。主要從事肝癌的外科臨床與基礎研究工作以及射頻消融的臨床安全治療

100853 北京 解放軍總醫院肝膽外科(姜凱、劉洋、陳永衛、蘇明、趙向前、張文智、王敬、董家鴻、黃志強)；266555 山東青島 中國石油大學(華東)化學工程學院、重質油國家重點實驗室(陳照軍)