雙聯抗血小板治療非心源性缺血性腦卒中的療效及安全性研究現狀

梁磊，黃志恩，羅高權，姚暉，吳新榮

腦卒中是指急性起病，由于腦局部血液循環障礙所導致的神經功能缺損綜合征。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，后者約占腦卒中患者的80%，多伴有多種危險因素。非心源性缺血性腦卒中主要特指動脈粥樣硬化性腦梗死、腔隙性梗死或隱源性腦梗死，是腦卒中復發的高危人群。

對于發生腦卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic aは ack，TIA)的高?；颊邞M早開始治療[1]。除早期溶栓外，抗血小板藥物是急性非心源性缺血性腦卒中(acute non-cardiac ischemic stroke，AIS)急性期治療中唯一具有循證醫學證據的治療手段[2]。而非心源性TIA后盡早抗血小板治療實際上是早期二級預防的重要手段，對于防止腦卒中再發和其他血管事件有重要意義。作為抗血小板藥物，阿司匹林和氯吡格雷[3]的作用已得到充分評估，其在腦梗死復發中的預防作用已得到國內外眾多臨床試驗的證實。1997年同步發表的兩個大規模隨機對照研究[4]，即國際腦卒中試驗(IST)和中國急性腦卒中試驗(CAST)，共納入發病48h內的AIS患者近4萬例，確認了阿司匹林治療AIS的有效性和安全性。國內外指南一致推薦：對于非溶栓的急性缺血性卒中患者，應在發病后48h內盡早應用阿司匹林；而對于接受溶栓的患者，為避免嚴重出血風險，應在溶栓后24h再開始使用阿司匹林。

盡管阿司匹林在AIS和TIA治療中確立了奠基石的地位，但其凈效益并不理想，也未曾明顯減少致殘率。同時，少數患者可因發生阿司匹林抵抗或不耐受而無法使用阿司匹林。因此，國內外一直在探索阿司匹林之外的抗血小板藥物或抗血小板治療方案。而CURE、PCI-CURE和CREDO等試驗結果顯示，對于急性冠脈綜合征及心血管重建術患者，在長期應用阿司匹林的基礎上，短期合并氯吡格雷可進一步降低事件發生率。但對AIS患者，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用能否替代阿司匹林單用，能否取得更好的療效還存在爭議。本文旨在對雙聯抗血小板治療AIS的療效和安全性進行綜述。

1 雙聯抗血小板治療的作用機制

阿司匹林和氯吡格雷具有不同的作用位點，阿司匹林通過抑制血小板代謝過程中的環氧化酶發揮抗血小板作用，氯吡格雷則選擇性及特異性干擾二磷酸腺苷(ADP)介導的血小板活化。研究證實，雖然阿司匹林對氯吡格雷抑制血小板聚集的作用沒有影響，但氯吡格雷卻增強了阿司匹林抑制血小板聚集的作用，因此，兩藥具有協同作用。

1.1 阿司匹林[5]阿司匹林是環氧化酶(cyclooxygenase，Cox)抑制劑，可使Cox的絲氨酸位點發生乙?；钄郈ox催化位點與底物的結合，導致Cox的永久失活，使血小板生成血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)受到抑制。由于血小板沒有細胞核就無法重新合成酶，所以Cox一旦失活就無法重新生成，因此阿司匹林對血小板的抑制作用是永久性的，直至血小板重新生成。但內皮細胞是有核細胞，失去活性的Cox可在數小時內重新合成。因此，從機制出發，血小板合成TXA2具有促栓活性，阿司匹林可抑制這種作用；而內皮細胞的前列環素2(prostacyclin，PGI2)合成具有抗栓作用，阿司匹林對其并無影響。因此，阿司匹林總體上發揮的是抗栓作用。

1.2 氯吡格雷 氯吡格雷為噻吩吡啶類抗血小板藥物，在體內代謝后，其活性代謝產物可以選擇性、不可逆地與血小板表面的ADP受體結合，使P2YI2發生不可逆性失活，減少ADP受體的結合位點，阻斷ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用，促進環腺苷酸(cyclic adenosine monophosphatec，AMP)依賴的舒血管物質磷酸蛋白(vasodilator phosphoprotein，VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors，GPIⅡb/Ⅲa)受體結合，進而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷繼發性ADP介導的糖蛋白GPI Ⅱb/Ⅱa復合物活化后引發的血小板活化擴增，從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。

2 雙聯抗血小板治療：療效和安全性

雙聯抗血小板治療的療效和安全性備受關注，國內外多個大型隨機對照試驗對此進行了研究，但結果相差甚遠，現根據各試驗的結果進行分類分析如下。

2.1 療效并不優于單抗，增加出血風險 2004年，國際多中心、雙盲、隨機對照的氯吡格雷與近期TIA和缺血性腦卒中高危患者的動脈粥樣硬化血栓形成管理研究(MATCH)[6]，以近3個月內發生過缺血性腦卒中或TIA的高?；颊邽橹饕芯繉ο?，共納入7599例，隨機分為氯吡格雷(75mg/d)聯合阿司匹林(75mg/d)組和氯吡格雷(75mg/d)單藥組，療程共18個月。主要結局終點為：患者發生缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡或繼發血管事件再住院。研究結果顯示，雙聯抗血小板預防主要終點事件的療效并不優于氯吡格雷單藥組(RR降低6.4%，95% CI 4.6～16.5)；但在安全性方面，雙聯抗血小板治療組發生大出血事件者的比例卻是氯吡格雷單藥組的2倍(2.6% vs 1.3%，P＜0.01)，并且致死性出血的絕對危險率增加了1.3%。

2006年，美國心臟病學會(ACC)的一項隨機、雙盲臨床試驗，將氯吡格雷用于高動脈粥樣硬化血栓形成風險和缺血穩定、處理和避免試驗(CHARISMA)[7]，此項試驗由全球26個國家共同完成。隨機入組1560例心血管病患者或具有多項心血管病危險因素的患者，其中約35%的患者在入組前5年內發生過腦血管疾病(其中約1/3為TIA)。該試驗給予患者氯吡格雷(75mg)+小劑量阿司匹林(75～162mg)(聯用組)或安慰劑+阿司匹林(75～162mg)(阿司匹林單藥組)，平均隨訪時間28個月。主要療效終點為心肌梗死、腦卒中和血管性死亡。主要安全性終點為嚴重出血、中度出血、致命性出血和顱內出血。試驗結果顯示：對心腦血管事件一級預防和二級預防，阿司匹林單藥組與聯用組在主要療效終點方面差異無統計學意義(6.8% vs 7.3%，RR 0.93，95%CI 0.83～1.05，P=0.22)，聯用組的中度出血發生率顯著高于阿司匹林單藥組(2.1%vs 1.3%，RR 1.62，95%CI 1.27～2.08，P＜0.001)。

2011年，美國國家神經疾病與卒中研究所(NINDS)贊助的皮質下腦卒中二級預防試驗(SPS3)[8]隨機納入了3020例北美、拉丁美洲和西班牙患者，分別接受氯吡格雷(75mg/d)聯合阿司匹林(325mg/d)(聯用組)和阿司匹林單藥(阿司匹林單藥組)治療。所有患者在入組前6個月內均發生過癥狀性、經影像學證實的輕度皮質下小卒中。試驗于2011年4月完成入組，2012年4月完成整個研究。2011年6月的數據分析顯示，聯用組和阿司匹林單藥組的出血事件發生率分別為6.5%和3.3% (P＜0.001)，非中樞神經系統出血率分別為5.5%和2.5%；全因死亡率分別為5.8%和4.1% (P=0.04)。中期結果不支持將阿司匹林聯合氯吡格雷用于皮質下小卒中的二級預防，所以該研究的聯合抗血小板治療被提前終止。

這些結果均支持了當前指南中的建議，不推薦腦卒中二級預防中聯合應用阿司匹林和氯吡格雷，現在可推廣至近期由MRI確診發生輕型皮質下腦卒中、腔隙性腦卒中的患者。

2.2 療效優于單抗，增加出血風險 2004年，MATCH研究[6]募集的患者大多數在急性期后較長時間才進入研究，錯過了血管事件復發風險最高的時期，這無疑會降低聯合治療方案的優勢。MATCH研究的亞組分析[6]發現，患者出血風險的增加發生在聯合用藥3個月后，且對于發病小于1周患者的療效有優于大于1周患者的趨勢，使致殘性或非致死性腦卒中相對危險度降低了17%。

2006年，CHARISMA試驗亞組分析[9]顯示，在有心肌梗死、缺血性腦卒中或外周動脈疾病的患者中，與單用阿司匹林相比，聯用阿司匹林和氯吡格雷可使心肌梗死、缺血性腦卒中或血管性死亡相對風險降低12%(P=0.04)。

2007年加拿大卡爾加里大學的腦卒中快速評估與TIA預防早期復發FASTER試驗[10]入選對象為發病24h內的TIA或美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)≤3分的小卒中患者392例，隨機分為氯吡格雷(75mg/d)聯合阿司匹林組(n=198)和阿司匹林單藥組(n=194)，采用意向治療進行描述性分析。結果提示，與阿司匹林單用相比，阿司匹林與氯吡格雷聯用雖然小幅度增加了癥狀性出血風險(3% vs 0%，P=0.03)，但降低了腦卒中的絕對風險3.8%(RR 0.7，95% CI 0.3～1.2，P=0.19)。

2.3 療效優于單抗，不增加出血風險 2005年英國圣喬治醫學院開展了氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀頸動脈狹窄血栓的CARESS試驗[11]，納入標準為發病后3個月內(非早期干預)的107例有癥狀頸動脈狹窄且有微栓子信號(micro-emboli signal，MES)的患者，以MES為觀察終點。結果顯示，聯合組出現MES的風險顯著降低，缺血性腦卒中風險有降低的趨勢，且未增加出血風險。薈萃分析發現，6例腦卒中復發均發生在阿司匹林單藥組，而聯合用藥組無1例卒中復發(P=0.03)。

2010年在中國、新加坡、馬來西亞和泰國人群中開展了一項前瞻性、國際多中心、隨機、平行對照、盲法評價，應用氯吡格雷+阿司匹林減少腦梗死(CLAIR)的研究[12]，比較氯吡格雷+阿司匹林與安慰劑+阿司匹林對腦動脈或頸動脈狹窄并由經顱多普勒(transcranial doppler，TCD)監測發現MES的急性缺血性腦卒中或TIA患者的療效。研究納入NIHSS＜8、發?。?d的癥狀性顱內動脈狹窄伴有微栓子的患者100例。結果顯示，在以顱內大動脈狹窄為主的急性缺血性腦卒中或TIA的亞洲患者中，氯吡格雷聯合阿司匹林治療較阿司匹林單藥治療對減少MES的作用更顯著。聯合治療較單藥治療有降低腦卒中復發的趨勢，還能顯著降低治療7d內的卒中復發風險(P=0.03)。兩組患者均未發生嚴重出血并發癥和死亡。氯吡格雷+阿司匹林組有2例發生皮膚黏膜輕度出血，安慰劑+阿司匹林組有2例患者卒中復發。

與MATCH研究結果相似，CLAIR研究也顯示急性缺血性腦卒中發病7d內雙聯抗血小板治療不會增加出血風險[13]。由于腦缺血事件的患者在90d內復發腦卒中的風險最高，這個結果提示在理論上存在一個短期聯合治療的時間窗。因而假設對缺血性腦卒中或TIA患者，如其出血性風險較小(如小卒中)，早期短時聯合應用阿司匹林及氯吡格雷將有進一步提高療效且不增加出血風險的可能性。

2010年，北京天壇醫院領銜進行的CHANCE試驗[14]是在急性小卒中或TIA患者進行積極抗血小板治療的一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗。將5170例中國急性TIA或小卒中患者隨機分為2組，分別接受為期3個月的氯吡格雷(負荷劑量300mg，隨后75mg/d，在最初21d期間聯合應用阿司匹林75mg/d)或阿司匹林(75mg/d)單藥治療。主要療效終點為在3個月時發生任何腦卒中(缺血性或出血性)患者的百分比，試驗在隨機分組的當天、21d和90d時點進行隨訪。該試驗結果表明，同時接受阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療患者的腦卒中復發率更低。90d隨訪時，雙抗治療組患者無卒中(包括缺血性和出血性卒中)生存的風險比(HR)為0.68(95%CI 0.57～0.81，P＜0.001)。對于聯合次要終點事件(卒中、心肌梗死、血管性死亡)，HR為0.69(95%CI 0.58～0.82，P＜0.001)。兩組患者發生出血性腦卒中風險類似(均為0.3%)。兩組患者嚴重出血性事件發生率類似(均為0.2%)。雖然雙抗治療組輕微出血的發生率更高(1.2% vs 0.7%)，但并無任何信息提示雙抗治療的不安全性。

2.4 在研的臨床試驗 2010年開始的POINT試驗[15]是一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗，該研究納入4150例患者(僅限于發病12h內的TIA或缺血性腦卒中NIHSS≤3分的患者)參與為期90d的研究，試驗預計研究時間超過5年?；颊唠S機分為氯吡格雷聯合阿司匹林組和阿司匹林單藥組，主要療效終點是在3個月時發生任何腦卒中(缺血性或出血性)患者的百分比。分析氯吡格雷75mg/d(負荷劑量為600mg)聯用阿司匹林50～325mg/d能否有效降低缺血性血管事件(缺血性腦卒中、心肌梗死和缺血性血管性死亡)的發生，以及能否提高生存率。初步研究結果報道了新的缺血性血管事件(90d以內的缺血性腦卒中、心肌梗死或缺血性血管性死亡)的發生情況，主要安全性結局是大出血，包括癥狀性顱內出血[16]。有關本試驗的最終結果我們拭目以待。

3 雙聯抗血小板治療的應用

近幾年國內外指南關于聯用或單用阿司匹林和氯吡格雷的推薦意見見表1。雖然其中加拿大指南推薦將阿司匹林和氯吡格雷早期短期應用于小卒中或TIA，但僅限于出血風險不高的人群，且證據級別有限(Ⅱ級推薦，C級證據)。

表1 國內外指南對于阿司匹林和氯吡格雷聯用的建議Tab.1 The worldwide guideline suggestions for combined use of aspirin and clopidogrel

4 小 結

MATCH和CHARISMA、SPS3等研究均顯示，在預防腦缺血事件中，雙聯抗不優于單抗，聯用組的出血發生率明顯增高；而FASTER、CLAIR、CARESS和國內試驗均肯定了聯合使用阿司匹林和氯吡格雷的療效。但在FASTER、CLAIR和CARESS試驗中，由于存在各種缺陷，如樣本量小、適應證局限(僅限于小卒中或TIA、出血危險小的患者)、使用非臨床事件(經顱多普勒超聲所見微栓子信號)作為軟指標，由此無法確切證明聯合治療與單用阿司匹林的優劣，并且聯合治療還會增加出血風險[18]。

對于缺血性腦卒中和TIA急性期發作患者，尤其是輕癥患者，雖有證據提示早期、短程聯合應用阿司匹林和氯吡格雷的益處，但證據尚不充分，且各研究中出血風險增加提示聯合使用阿司匹林和氯吡格雷對此類患者存在潛在危害，需要更多針對這類問題的試驗進一步研究論證。因此，對于目前臨床在缺血性腦卒中急性期聯用阿司匹林和氯吡格雷治療的案例，應加強藥學監護，注意出血和血液學的不良反應，并且關注聯合用藥出現的不良反應疊加，從而加強對患者的用藥教育。在治療過程中一旦出現出血的臨床癥狀，應立即調整用藥方案。

[1]Fei YJ, Zhao ZX, Fan WN, et al. Influential factoors of sleep disorders in acute stage of mild stroke and efficacy analysis of drug intervention for insomniacs[J]. Med J Chin PLA, 2010,35(2): 212-215.[費英俊, 趙忠新, 范偉女, 等. 輕度腦卒中急性期睡眠障礙影響因素和失眠者藥物干預的療效分析[J].解放軍醫學雜志, 2010, 35(2): 212-215.]

[2]Xu AD, Li YX, Hung LA. Advances in early anti-platelet therapy in patients with ischemic stroke and transient ischemic attack[J].Chin J New Drugs, 2011, 20(11): 968-972.[徐安定, 黎泳欣, 黃立安. 急性缺血性卒中/短暫性腦缺血發作的早期抗血小板治療研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2011, 20(11): 968-972.]

[3]Liu TF, Zhang XL, Cai WZ, et al. Studies on the correlation of PON1 gene rs854572 single nucleotide polymorphism to clopidogrel resistance[J]. Med J Chin PLA, 2012, 37(10): 982-986.[劉滕飛, 張效林, 蔡文芝, 等. PON1基因rs854572單核苷酸多態性與氯吡格雷抵抗的相關性研究[J]. 解放軍醫學雜志, 2012, 37(10): 982-986.]

[4]Chen ZM, Sandercock P, Pan HC, et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke a combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial[J]. Stroke, 2000, 31(6): 1240-1249.

[5]Ke G, Ling L. Mechanism and application of antiplatelet drugs[J]. Chin Pract Med, 2012, 39(6):104-105. [高珂, 李凌.抗血小板藥物作用機制及應用[J]. 中國實用醫刊, 2012,39(6): 104-105.]

[6]Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebocontrolled trial[J]. Lancet, 2004, 364(9431): 331-337.

[7]Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J].N Engl J Med 2006, 354(16): 1706-1707.

[8]SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke[J]. N Engl J Med, 2012, 367(9): 817-825.

[9]Hankey GJ, Johnston SC, Easton JD, et al. Effect of clopidogrel plus ASA vs. ASA early after TIA and ischaemic stroke: a substudy of the CHARISMA trial[J]. Int J Stroke, 2011, 6(1):3-9.

[10]Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence(FASTER): a randomised controlled pilot trial[J]. Lancet Neurol, 2007, 6(11): 961-969.

[11]Cohen SN. Letter regarding article by Markus et al, "Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic cardiac stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis (CARESS) trial"[J]. Circulation,2005, 112(20): e325.

[12]Wong KS, Chen C, Fu J, et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study):a randomised, open-label, blinded-endpoint trial[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(5) : 489-497.

[13]Huang YN. Implications of CLAIR Research for the treatment of acute ischemic stroke [J]. Int J of Cerebr Dis, 2010, 18(1): 1-3.[黃一寧. CLAIR研究對急性缺血性卒中治療的啟示[J].國際腦血管病雜志, 2010, 18(1):1-3.]

[14]Wang Y, Johnston SC, CHANCE Investigators. Rationale and design of a randomized, double-blind trial comparing the effects of a 3-month clopidogrel-aspirin regimen versus aspirin alone for the treatment of high-risk patientswith acute nondisabling cerebrovascular event[J]. Am Heart J, 2010, 160(3): 380-386.

[15]The Clinical Coordinator Center (CCC) based in the UCSF Stroke Sciences Group (SSG), and the NINDS NETT Network.Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and minor ischemic stroke (POINT) Trial. http://www.pointtrial.org/

[16]Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial:rationale and design[J]. Int J Stroke, 2013, 8(6): 479-483.

[17]Fischer U, Baumgartner A, Arnold M, et al. What is a minor stroke[J]? Stroke, 2010, 41(4): 661-666.

[18]Zhang ST. Strategy for prevention of gastrointestinal bleeding induced by combined use of aspirin plus clopidogrel[J]. Chin J Pract Intern Med, 2011, 31(5): 336-337.[張澍田. 阿司匹林和氯吡格雷所致胃腸道損傷的防治策略[J]. 中國實用內科雜志, 2011, 31(5): 336-337.]