胰腺腺泡細胞癌的病理特點及治療方法臨床分析

歐陽柳 劉安安 郝駿 宋彬 周旭宇 劉瑞 周穎奇 胡先貴 邵成浩 金鋼

胰腺腺泡細胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma，PACC)是發生于胰腺的一種少見惡性腫瘤，約占胰腺外分泌腫瘤的1%[1-3]。由于發病率不高，對此病的大宗臨床研究較少，所以目前對PACC的臨床病理特點及治療方法尚不完全明確。本研究回顧性分析上海長海醫院胰腺外科2005年11月至2014年3月期間17例經病理證實的PACC病例資料，并結合國內外文獻，分析其臨床病理特點、治療方法、預后，以期能提高對此疾病的診斷水平和治療效果。

資料與方法

一、臨床資料

本研究共納入17例PACC患者，均經病理證實。其中男性10例(58.8%)，女性7例(41.2%)。患者年齡37～77歲，平均59歲，其中男性年齡37～70歲，平均53歲，女性年齡58～77歲，平均68歲。除1例男性體重指數(body mass index，BMI)不詳外，其余16例BMI為18～34 kg/m2，平均23 kg/m2，其中男性為18～23 kg/m2，平均21 kg/m2，女性為18～34 kg/m2，平均25 kg/m2；體重超重(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)2例(11.8%)，肥胖(BMI≥30 kg/m2)1例(5.9%)，且均為女性。

二、方法

記錄患者的癥狀和體征，實驗室及影像學檢查資料，手術方式，手術切除的腫瘤標本病理檢查結果，腫瘤細胞的藥物敏感性試驗，術前、術后的輔助治療，治療效果及隨訪結果。

結 果

一、患者的一般情況及實驗室、影像學檢查結果

17例患者中11例(64.7%)主訴腹痛或腹脹，3例(17.6%)主訴皮膚及鞏膜黃染，3例(17.6%)為體檢發現(胰體尾2例、胰頭1例)。病程6 d～2年，其中7例患者病程在3個月以上。6例患者發病以來體重下降4～10 kg。7例伴有血糖升高。2例有胰腺炎發作病史。

3例胰頭PACC患者體檢可見皮膚及鞏膜黃染，2例胰體尾PACC患者可捫及質韌包塊伴壓痛、邊界不清、活動度差，1例胰頭PACC及1例胰體尾PACC患者體檢可見腹部稍膨隆，其余患者體檢未見明顯陽性體征。

術前總膽紅素7.7～294.1 μmol/L，平均38.7 μmol/L；直接膽紅素2.5～222.1 μmol/L，平均25.8 μmol/L；血白蛋白31～48 g/L，平均40 g/L；凝血酶原時間(PT) 11.3～14.2 s，平均13 s；國際標準化比值(INR)0.9～1.1，平均1.0；血糖4.9～12.9 mmol/L，平均7.8 mmol/L，7例(41.2%)高于正常值；CA19-9 3.28～285.1 U/L，平均54.4 U/L，4例(23.5%)超過正常值；CEA 1.41～8.73 μg/L，平均3.13 μg/L，1例(5.9%)超過正常值；AFP僅1例(6.7%)升高，為566.88 μg/L，其余患者均在正常范圍。

12例患者術前行B超檢查，多為實性或囊實性低回聲占位，內部回聲欠均勻，伴或不伴膽管和(或)胰管的擴張。所有患者術前均行CT和(或)MR、MRCP檢查，多為邊界較清的乏血供腫塊(圖1)，伴或不伴有膽管或胰管的擴張，其中1例患者增強CT檢查可見門靜脈癌栓。

二、手術方式及術后并發癥

17例患者中行胰十二指腸切除術(PD)2例，保留幽門的胰十二指腸切除術(PPPD)3例，PPPD+門靜脈取栓、重建1例，胰體尾脾切除術4例，胰體尾脾+膽囊切除術2例，胰體尾脾+全胃+左腎上腺切除術1例，胰體尾脾+部分橫結腸切除術1例，胰體尾+膽囊切除術1例，胰腺節段切除+胰腸吻合術2例。手術時間80～300 min，平均162 min。術中出血量150～2 000 ml，平均585 ml。術中輸血量0～3 200 ml，平均738 ml。

圖1 PACC影像學表現 1a.CT見胰體尾部囊性腫塊，界清，邊緣強化，包膜可能，中央乏血供；1b.CT見胰頭部實性腫塊，胰管擴張，門靜脈癌栓；1c.MR見胰頭部實性腫塊，界清，乏血供，肝內膽管未見擴張；1d.MRCP見膽管擴張，胰管未見擴張

術后并發A級胰瘺4例，B級胰瘺(伴腹腔感染)2例，其中1例伴有短暫的低血壓、感染性休克，意識模糊；膽腸吻合口狹窄伴有腹腔、胸腔感染及敗血癥1例，行二次手術；陣發性竇性心動過速1例；消化道瘺伴貧血1例；其余8例未發生任何并發癥。

三、PACC的病理特征

腫塊位于胰頭6例(35.3%)、胰頸2例(11.8%)、胰體尾9例(52.9%)。腫塊長徑為1.5～7.3 cm，平均3.7 cm。實性腫塊13例(76.5%，圖2a)，伴有囊性變4例(23.5%，圖2b)。17例中有3例(17.6%)伴有淋巴轉移，其中2例為胰周淋巴結轉移，1例伴有胰周、腹主動脈旁及腸系膜根部淋巴結轉移，并伴有門靜脈癌栓。2例(11.8%)有神經浸潤。2例(11.8%)伴有胰管擴張。6例胰頭PACC患者中3例伴有膽管受侵，其中2例合并有十二指腸受侵。還有1例胰頭PACC患者僅累及十二指腸而無膽管受侵。免疫組化檢查α1-抗胰凝乳蛋白酶(α1-ACT)和極低分子量細胞角蛋白(CAM5.2)各16例，均為陽性。

四、腫瘤細胞藥物敏感性試驗

3例采用MTT酶標儀法行藥物敏感性試驗，以抑制率>70%為高度敏感。3例患者的抑制率均>70%的有紫杉醇和5-氟脲嘧啶(5-FU)；平均抑制率>70%的有紫杉醇(89%)、鹽酸米托蒽醌(86%)、5-氟脲嘧啶(82%)、威猛(82%)、羥基喜樹堿(80%)、亞葉酸鈣(75%)、絲裂霉素(75%)。

圖2 PACC的大體標本

五、輔助治療

1例術前行短路手術，并行介入治療1次、健擇化療5次。1例術后第17個月因上腹增強CT檢查考慮肝轉移予內鏡超聲引導下125I粒子植入，第19個月予以泰欣生(尼妥珠單抗注射液)靜脈滴注，同時予以吉西他濱靜脈滴注化療，第21及23個月分別行內鏡超聲下肝轉移瘤無水乙醇注入及神經節阻滯術。1例行全身化療(具體藥物不詳)及腹腔鏡肝臟轉移灶切除術。1例出現多發肝轉移，行5次經導管動脈栓塞化療(TACE)，后因腹膜后近肝左外葉出現3.7 cm×3.2 cm腫塊而行B超引導下腹膜后腫塊125I粒子植入術，再行全身化療多次(艾恒加吉西他濱及吉西他濱加奧沙利鉑)。1例因肝內轉移行介入治療一次。

六、術后住院天數及隨訪

術后住院7～67 d，平均17 d。出院后3例失訪，14例有隨訪記錄。1例出現腹壁切口疝(約1.2 cm)、1例出現糖尿病、1例術后間斷性低熱、1例出現輕微腹瀉及消瘦，其余10例術后恢復良好。出院后2例(14.3%)分別在術后第10和第17個月復發；5例(35.7%)于術后3～19個月(平均7.4月)出現肝臟轉移伴或不伴腹膜后淋巴結、腰椎轉移。3例死亡，術后生存時間分別為19、43、49個月，平均生存37個月。1例死于上消化道出血， 2例死于腫瘤晚期惡液質。其余11例手術至隨訪截止日(2014年5月31日)生存2～85個月，平均已生存31.5個月。

討 論

PACC多為中老年男性，兒童少見[1-3]。本組男性10例、女性7例。發病年齡平均59歲，其中男性53歲，女性68歲。

患者可無任何臨床癥狀，也可表現為腹痛、腹脹及黃疸等[3-4]。少數病例可出現脂酶過分泌綜合征[3,5]，包括皮下脂肪壞死、多發性關節疼痛及外周血嗜酸粒細胞增多。此綜合征也可以隨腫瘤的復發而出現，手術切除可以使血清脂酶降至正常水平，相應臨床癥狀也隨之緩解。本組患者以主訴腹痛或腹脹為主，少數出現黃疸或體檢發現。

腫瘤標志物AFP升高在PACC中少見[6]。Eriguchi等[7]回顧2000年之前日本的相關文獻，僅11例PACC患者AFP升高，其中7例(63.6%)伴有肝轉移，提示伴有AFP升高的PACC多高度惡性。本組病例中1例伴AFP升高，術中見腫瘤組織呈浸潤性生長，侵犯十二指腸、膽總管、胰周脂肪組織，侵犯神經，血管內見癌栓，胰周淋巴結轉移。

影像學檢查見腫塊呈實性或囊實性。實性腫瘤在CT平掃時呈等密度或低密度，內部或邊緣偶可見沙粒樣鈣化；增強動脈期及門靜脈期腫塊漸進性強化，低于周圍正常胰腺，多數腫瘤有完整或不完整的包膜，呈細線樣強化[8]。囊實性腫瘤中央囊性變部分為大片低密度，囊性區域無強化，周邊實性成分強化，強化亦低于周圍正常胰腺組織。多無浸潤鄰近器官及包繞的血管[9-10]。少數患者可伴有膽管和(或)胰管阻塞。本組患者的腫塊平均直徑3.7 cm，2例伴有胰管擴張、3例伴有膽管受侵。

PACC通常體積較大，多呈實性，質軟，表面光滑，似有包膜，部分腫瘤與周圍組織邊界清楚，切面呈灰白、灰黃色，有時候可見大量的暗紅色壞死、出血和囊性變區域，囊性變腫塊內壁多不光滑；鏡下見腫瘤細胞豐富，大小較一致，呈立方形或柱狀，多排列成實性條索狀或巢狀，有時可形成小梁狀，缺少纖維間質。腫瘤細胞顯著的一個特點是單個核仁。胰蛋白酶、脂肪酶和胰凝乳蛋白酶的免疫組化染色對明確診斷的敏感性和特異性較高，95%的PACC表達一種或多種上述酶[4]。

局灶性PACC的治療以手術切除為主，能明顯改善預后[2]。術后并發癥以胰瘺多見，少數出現腸吻合口狹窄，病死率低。目前對轉移及復發PACC的治療尚存在爭議，包括化療、放化療及再次手術切除等[11-14]。PACC的化療主要選擇5-FU、吉西他濱等。本組3例藥物敏感性實驗結果顯示，抑制率均>70%的有紫杉醇和5-FU。Nishimizu等[12]報道1例PACC伴肝巨大轉移灶患者，經吉西他濱和S-1聯合治療獲得成功。術前的放化療對邊界可切除的PACC可能有益，因為術前放化療可能使腫瘤降期[14]，為手術切除提供可能。Suzuki等[14]報道1例PACC術后肝轉移經再次手術治療獲得長期生存的病例。

PACC總體預后較差，但優于胰腺導管腺癌[1-4,15-18]。Wisnoski等[2]報道的672例PACC患者5年生存率為42.8%，中位生存期47個月，本組3例死亡患者術后平均生存37個月。多數患者術后出現復發和(或)轉移。 Holen等[16]報道術后復發率為72%，Seth等[17]報道術后復發率為75%。切緣陰性患者可獲得長期生存[18]。

參 考 文 獻

[1] Ordonez NG. Pancreatic acinar cell carcinoma[J]. Adv Anat Pathol,2001,8(3):144-159.

[2] Wisnoski NC, Townsend CM Jr, Nealon WH, et al.672 patients with acinar cell carcinoma of the pancreas: a population-based comparison to pancreatic adenocarcinoma[J]. Surgery,2008,144(2):141-148.

[3] Matos JM, Schmidt CM, Turrini O, et al.Pancreatic acinar cell carcinoma: a Multi-institutional study[J]. J Gastrointest Surg,2009,13(8):1495-1502.

[4] Odze RD, Goldblum JR. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas,2nd ed[M]. Philadelphia:Saunders,Elsevier,2009:937-938.

[5] Robertson JC, Eeles GH. Syndrome associated with pancreatic acinar cell carcinoma[J].Br Med J,1970,2(5711):708-709.

[6] Ishizaki A, Koito K, Namieno T, et al. Acinar cell carcinoma of the pancreas: a rare case of an alpha-fetoprotein-producing cystic tumor[J]. Eur J Radiol,1995,21(1): 58-60.

[7] Eriguchi N,Aoyagi S,Hara M, et al. large acinar cell carcinoma of the pancreas in a patient with elevated serum AFP level[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2000, 7(2): 222-225.

[8] Tatli S,Mortele KJ,Levy AD,et al. CT and MRI features of pure acinar cell carcinoma of the pancreas in adults[J].Am J Roentgenol, 2005,184(2):511-519.

[9] 王金花,譚婉嫦,劉立志,等.胰腺腺泡細胞癌CT、MRI診斷[J].中國CT和MRI雜志,2013,11(1):65-67.

[10] 馬小龍,蔣慧,汪建華,等.胰腺腺泡細胞癌的CT特征分析[J].中華放射學雜志, 2012,46(8):693-696.

[11] Hashimoto M, Miki K, Kokudo N, et al. A long-term survivor of metastatic acinar cell carcinoma[J].Pancreas,2007,34(2):271-272.

[12] Nishimizu T, Minemura M, Kajiura S, et al.A case of pancreatic acinar cell carcinoma with a giant liver metastasis successfully treated with combination of gemcitabine and peroral S-1 (in Japanese)[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2011, 38 (2):309-312.

[13] Kittaka H,Takahashi H,Ohigashi H, et al.Multimodal treatment of epatic metastasis in the form of a bile duct tumor thrombus from pancreatic acinar cell carcinoma: case report of successful resection after chemoradiation therapy[J]. Case Rep Gastroenterol,2012,6(2): 518-522.

[14] Suzuki A, Sakaguchi T, Morita Y, et al.Long-term survival after a repetitive surgical approach in a Patient with acinar cell carcinoma of the pancreas and recurrent liver metastases: report of a case[J]. Surg Today,2010,40(7):679-683.

[15] Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, et al. Recent progress in pancreatic cancer[J]. CA Cancer J Clin,2013,63(5):318-348.

[16] Holen KD, Klimstra DS, Hummer A,et al. Clinical characteristics and outcomes from an institutional series of acinar cell carcinoma of the pancreas and related tumours[J]. J Clin Oncol, 2002,20(24):4673-4678.

[17] Seth AK, Argani P, Campbell KA,et al.Acinar cell carcinoma of the pancreas: an institutional series of resected patients and review of the current literature[J]. J Gastrointestinal Surg,2008,12(6):1061-1067.

[18] Schmidt CM, Matos JM, Bentrem DJ,et al.Acinar cell carcinoma of the pancreas in the United States: prognostic factors and comparison to ductal adenocarcinoma[J]. J Gastrointest Surg,2008,12(12):2078-2086.