多不飽和脂肪酸預防心房顫動復發的薈萃分析

李曉麗，張寶偉，劉玲玲，趙龍，沈冬麗，孔彪，張國輝

（江蘇大學附屬人民醫院心內科，江蘇鎮江212002）

多不飽和脂肪酸預防心房顫動復發的薈萃分析

李曉麗，張寶偉，劉玲玲，趙龍，沈冬麗，孔彪，張國輝

（江蘇大學附屬人民醫院心內科，江蘇鎮江212002）

目的：系統評價多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）預防房顫復發的有效性。方法：檢索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等數據庫，收集PUFA預防房顫復發的隨機對照試驗（RCT），2位研究人員獨立檢索和評價文獻，應用RevMan 5.0和Stata10.0進行數據統計學處理。結果：6項RCT研究共包括1 839例患者納入該薈萃分析。結果提示PUFA治療并不能預防陣發性房顫及持續性房顫復律后復發（RR＝0.96，95%CI為0.75～1.22，P＝0.74），亞組分析發現，復律及隨訪前PUFA治療至少28 d的亞組中，PUFA能明顯減少隨訪過程中房顫的復發（RR＝0.720，95%CI為0.622～0.835，P＜0.01）。結論：薈萃分析結果顯示PUFA治療不能降低房顫復發率。

多不飽和脂肪酸；房顫；薈萃分析

近年來心房顫動已成為臨床工作中最常見的心律失常，而房顫患者往往伴隨著心血管事件風險及死亡率的明顯增加［1］。盡管控制心室率是目前房顫治療的重要策略之一，但是節律控制仍是房顫治療的主要方法，特別是對于陣發性及持續性房顫患者。竇性心律的恢復和維持對于預防左房重構、緩解癥狀、改善心功能及生活質量有重要意義［2］。

傳統的抗心律失常藥物，包括普羅帕酮、胺碘酮等是目前用于預防房顫復發的主要藥物，但是長期應用會導致患者心律失常及其他心外不良反應，同時也面臨著復發率較高等問題。近來房顫的上游藥物治療，包括改善左房重構、抗炎、抗氧化及改變心房離子通道活性等，被認為是房顫治療新的方向［3］。其中，多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）是房顫上游治療預防房顫復發的藥物之一［4］。隨機對照臨床試驗（RCT）發現行電復律前后予以PUFA能明顯降低持續性房顫的復發［5］，而其他臨床試驗則發現PUFA不能預防房顫的復發［6］。因此，我們對目前關于PUFA預防房顫復發的RCT研究進行薈萃分析，探討PUFA在預防房顫復發中的作用。

1 資料及方法

1.1 文獻檢索及篩選

通過系統文獻檢索方法，檢索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等數據庫上發表于2013年3月前關于PUFA用于預防房顫復發的相關英文文獻，檢索詞為“polyunsaturated fatty acids”及“atrial fibrillation”，同時用Google Scholar等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻，追查已納入文獻的參考文獻。納入標準：RCT研究；患者年齡≥18歲；研究對象為陣發性房顫或持續性房顫接受藥物及藥物復律者。排除標準：動物或體外實驗；非RCT研究；數據重復或已納入其他RCT的數據；大會摘要等非全文數據；研究對象之前無房顫病史；永久性房顫患者；繼發性疾病引起房顫（包括甲亢）等。

1.2 數據提取

所有數據由2位研究人員通過標準的數據表格形式獨立提取。若意見不一，通過討論并請教相關專家解決。各篇入組文獻中提取的數據包括①一般資料：題目、作者、發表年限及文獻的質量評分；②試驗特征：受試者的基本特征、各組患者的基線可比性、隨訪時間及干預措施等；③觀察的結局指標：隨訪結束后房顫的復發率等。

1.3 質量評價

用Jadad評分量表對所有符合入組標準的RCT研究進行非盲法質量評價，評分范圍為0～5分［7］。

1.4 統計學處理

使用Review Manager（RevMan）5.0統計軟件進行數據處理和分析。通過相對危險度（RR）進行評估，并進行異質性檢驗，定義χ2檢驗P＜0.10及I2＞50%為存在明顯異質性［8］。對同質者進行固定效應模型數據分析，異質者進行隨機效應模型分析，并通過亞組分析及敏感性分析探討異質性來源。應用Stata 10.0軟件通過Begg′s及Egger′s檢驗檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

初步檢索共獲得181篇文獻，最終有6項研究符合標準納入研究，共包括1 839例患者，其中PUFA組920例，對照組919例。在納入的6項研究中，有2篇［5，9］文獻報道PUFA能預防房顫的復發，4篇文獻［6，10－12］則報道PUFA對預防房顫復發無明顯作用。納入文獻的資料見表1，其中2篇文獻的Jadad評分≤3分，4篇文獻Jadad評分＞3分；有4篇文獻報道了PUFA預防持續性房顫電復律治療后房顫復發的作用，另外2篇文獻報道了PUFA預防陣發性房顫及持續性房顫藥物和電復律治療后復發的作用。納入的研究中，研究組及對照組之間在年齡、性別、基礎疾病、左房內徑、射血分數及藥物治療方面差異無統計學意義。

2.2 PUFA治療對房顫復發的作用

PUFA治療組房顫的復發率為43.4%（399／920），對照組房顫的復發率為42.8（393／919），異質性檢驗結果是P＜0.001，I2＝82%，故采用隨機效應模型進行數據合并。薈萃分析結果顯示RR＝0.96，95%CI為0.75～1.22，P＝0.74，組間比較差異無統計學意義（圖1）。

2.3 亞組分析

根據各研究在房顫的類型、隨訪時間、隨訪期間胺碘酮使用率、隨訪前PUFA的治療時間及Jadad評分方面的差異，分別進行亞組分析來探討異質性來源。結果顯示隨訪前PUFA的治療時間、房顫的類型及Jadad評分可能影響PUFA對房顫的預防作用（表2）。

2.4 敏感性分析

使用固定效應模型統計房顫復發率，合并RR為1.00（95%CI為0.9～1.11），與使用隨機效應模型分析所獲得的結論一致。然后分別舍去一個研究進行敏感性分析，依次省去一項研究后合并的RR值分別為0.922（95%CI為0.693～1.228），0.919（95%CI為0.689～1.227），1.027（95%CI為0.808～1.304），0.909（95%CI為0.697～1.184），1.042（95%CI為0.807～1.344），0.953（95%CI為0.735～1.237）。

2.5 發表偏倚的評估

使用Stata 10.0軟件對納入的6項研究數據繪制漏斗圖，結果顯示圖形基本對稱，Egger′s檢驗P＝0.873，Begg′s檢驗P＝1.000，差異均無統計學意義，表明納入此次薈萃分析的文獻無明顯的發表 偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖1 PUFA治療組與對照組房顫復發率的比較

3 討論

在房顫的發生發展過程中，在炎癥因子等作用下心房發生電生理重構和解剖重構是房顫發生和維持的核心環節［13］，而PUFA則能改善患者體內炎癥反應、改善心房電生理重構及解剖重構。Li等［14］在體外對人心房細胞進行PUFA處理后發現PUFA通過抑制心房細胞內Ito、IK及INa等，從而抑制房顫的發生。Kumar等［15］對擬行肺靜脈隔離術的陣發性房顫患者進行PUFA補充治療，發現PUFA治療組患者發生肺靜脈有效不應期延長、有效不應期離散度減小、左房不應期延長及肺靜脈誘發房顫的易感性降低等電生理改變。動物實驗發現PUFA能降低快速起搏誘導的房顫模型心房組織內纖維化、心肌肥大及炎性指標的表達，進而逆轉機械刺激誘導的心房重構［16］。因此，PUFA被認為是房顫上游治療的重要藥物之一。

表2 亞組分析結果

然而關于PUFA預防房顫復發的隨機對照試驗則給出了不一致的結果。Nodari等［5］及Kumar等［9］報道PUFA能減少接受電復律治療的持續性房顫患者再次復發，而Kowey等［10］則認為PUFA并不能降低陣發性房顫及接受復律治療的持續性房顫患者房顫的復發，Macchia等［11］及Bianconi等［6］的研究則支持后者。

我們薈萃分析的結果顯示，PUFA治療并不能預防房顫的復發。然而，我們認為存在多種因素可能影響薈萃分析的結果。首先是隨訪前FUPA治療時間的長短，在Nodari等［5］及Kumar等［9］的研究中，所有持續性房顫患者在接受PUFA治療至少28 d后實行電復律治療，之后進行隨訪；在Bianconi等［6］研究中在復律及隨訪前7 d進行PUFA治療；而在其他3項研究中隨訪前未予以PUFA治療［10－12］。之前研究發現PUFA最大程度進入心肌細胞膜內需要28 d［17］，因此，復律及隨訪前PUFA治療時間不足可能掩藏了PUFA預防心律失常復發的作用。我們進行的亞組分析也發現在復律及隨訪前PUFA治療至少28 d的亞組中，PUFA能明顯減少隨訪過程中房顫的復發。

其次，關于PUFA預防房顫復發的最佳治療劑量及最佳EPA／DHA比值仍不清楚。目前尚缺少探討PUFA用于預防心律失常的最佳劑量及最佳組成比例。不同的治療劑量及不同的EPA／DHA比值可能影響其抗心律失常作用［18］。在我們納入的研究中，各研究組之間PUFA治療劑量及組成比例也可能影響其預防房顫復發的作用。

在納入的研究中，房顫復發的標準主要是依靠患者的癥狀及定期心電圖檢查等，這種判斷房顫復發的標準可能會錯失一些無癥狀的陣發性房顫。盡管無癥狀的陣發性房顫可能不需要臨床干預，但仍會增加血栓時間及死亡風險等。因此，目前判斷房顫復發標準的局限性也可能影響PUFA對房顫復發的預防作用。此外，患者的伴隨疾病及合用藥物等情況也可能影響房顫的復發。多種藥物包括β受體阻滯劑、他汀類藥物及ACEI／ARB類藥物等均可影響房顫的復發［19］。動物實驗也發現PUFA能預防心力衰竭誘導的左房重構及房顫的發生，而對快速心房起搏誘導的左房電重構房顫模型則無明顯作用［20］。因此，納入研究之間伴隨疾病情況及合用藥物等之間的差異也可能影響PUFA對房顫復發的預防作用。

總之，目前的薈萃分析結果顯示PUFA并不能預防陣發性房顫及持續性房顫復律后復發。然而目前各研究之間關于PUFA的劑量、組成比例及治療時間等方面尚無統一標準，這些因素均可能影響PUFA的治療效果，因此，需要大規模的臨床研究來評估不同亞組、不同PUFA治療劑量及治療方案對房顫復發的影響。

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Effects of polyunsaturated fatty acids on the recurrence of atrial fibrillation：a meta-analysis

LIXiao-li，ZHANG Bao-wei，LIU Ling-ling，ZHAO Long，SHENG Dong-li，KONG Biao，ZHANGGuo-hui
（Department of Cardiology，the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212002，China）

Objective：To evaluate the efficacy of polyunsaturated fatty acids（PUFA）on the recurrence of atrial fibrillation.M ethods：The databases of Medline，EMBASE，Elsevier and Cochrane library were searched for randomized controlled trials.Quality assessment and data extraction were performed by two independent reviewers.Statistical analyses were conducted with RevMan 5.0 and Stata 10.0 software.Results：Studieswith 1 839 patients were enrolled into thismeta-analysis.Meta-analysis result showed that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation（RR＝0.96，95%CI0.75－1.22，P＝0.74）.Sub-group analysis showed that PUFA could reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation in the sub-group that patients were treated with PUFA more than 28 days before the following-up（RR＝0.720，95%CI0.622－0.835，P＜0.01）.Conclusion：The results of the presentmeta-analysis of randomized controlled trials suggested that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation.

polyunsaturated fatty acids；atrial fibrillation；meta-analysis

R541.75

A

1671－7783（2014）03－0255－05

10.13312／j.issn.1671-7783.y130274

李曉麗（1983—），女，碩士研究生；張國輝（通訊作者），主任醫師，碩士生導師，E-mail：13338812776＠189.cm

2013－12－12 ［編輯］ 何承志