小兒止咳顆粒加速穩定性研究※

王曼茹 代寅華

小兒止咳顆粒加速穩定性研究※

王曼茹 代寅華

目的 考察小兒止咳顆粒的加速穩定性，初步確定其有效期限。方法 以性狀、鑒別、溶化性、含量為質量指標，通過加速試驗觀察其質量變化情況。結果 各項考察指標符合藥品質量規定。結論 本品在加速試驗條件下穩定，加速試驗6個月內其含量無明顯變化，初步確定該制劑有效期為2年。

小兒止咳顆粒；加速穩定性；有效期

小兒止咳顆粒是深圳市中醫院的院內制劑，由紫菀、桔梗、枳殼、牛蒡子、防風、百部、款冬花、陳皮、茯苓、前胡等12味中藥組成，具有止咳化痰、潤肺利咽的功效，臨床上用于治療咳嗽變異性哮喘，具有較佳療效[1]。本文根據中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則、中國藥典附錄原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則和小兒止咳顆粒的質量標準，考察該制劑的加速穩定性，探討其在貯存過程中的穩定性，并為其有效期的確定提供依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Waters Alliance e2695-2998高效液相色譜儀（美國Waters公司）；Sartorius BP 211D型電子天平（十萬分之一，德國Sartorius公司），LGM-200藥品穩定性試驗箱，Q密理博超純水機。

1.2 試藥 小兒止咳顆粒（深圳市中醫院生產）；甲醇為色譜純（德國Merck公司）；其他試劑為分析純。紫菀酮對照品（批號110735-200501，中國藥品生物制品檢定所），枳殼、牛蒡子對照藥材及柚皮苷、新橙皮苷、牛蒡苷對照品均來自中國藥品生物制品檢定所。

2 方法與結果

2.1 小兒止咳顆粒制備工藝 按處方稱取藥材，紫菀打粗粉，加8倍量95%乙醇浸漬2 h，滲濾，濾液備用，藥渣同其他藥材加水煎煮2次（10倍、6倍），濾過，藥液合并，濃縮至相對密度為1.3（85 ℃），冷卻至室溫，即得浸膏。取浸膏3 kg、糊精6.25 kg、蔗糖3 kg，濕法制粒，80 ℃干燥，整粒，鋁塑復合膜包裝成10 g/袋。

2.2 穩定性試驗 參照中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則、中國藥典附錄原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則，考察本品性狀、鑒別、溶化性、含量指標，進行加速穩定性試驗。

2.2.1 鑒別

2.2.1.1 枳殼[2]取加入30 ml甲醇的本品粉末5 g，超聲處理30 min后濾過，濾液蒸干。將加甲醇5 ml殘渣使溶解作為供試品溶液。另外選取加甲醇的柚皮苷對照品、新橙皮苷對照品，制成每毫升各含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。吸取上述供試品、對照品溶液各10 μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷:甲醇:水（13:6:2）下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以3%三氯化鋁乙醇溶液，在105℃加熱約5 min，置紫外光燈（365 nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，呈相同顏色的熒光斑點，見圖1。

圖1 1～3為供試品，4為柚皮苷對照品，5為新橙皮苷對照品，6為缺枳殼陰性樣品

2.2.1.2 牛蒡子[2]取加入30 ml乙醇的本品粉末5 g，超聲處理30 min，濾過后濾液蒸干，將加乙醇2 ml殘渣使溶解，作為供試品溶液。然后取對照藥材0.1 g牛蒡子用相同方法制成對照藥材溶液。取加乙醇的牛蒡苷對照品制成每毫升含5 mg的溶液為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述溶液各10 μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷:甲醇:水（40:8:1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105 ℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材主斑點及對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點，見圖2。

圖2 1～3為供試品，4為牛蒡子對照藥材，5為牛蒡苷，6為缺牛蒡子陰性樣品

2.3 含量測定

2.3.1 色譜條件及系統適用性實驗 ECOSIL C18色譜柱（5 μm，250.0 mm×4.6 mm）；流動相乙腈:水=95:5，流速1 ml/min；柱溫：40 ℃，進樣體積10 μl，檢測波長為200 nm。系統適應性符合要求，理論塔板以紫菀酮峰計算不低于4 000，見圖3。

圖3 HPLC圖中A為紫菀酮對照品，B為供試品，C為缺紫菀陰性樣品

2.3.2 對照品溶液的制備 取紫菀酮對照品約10 mg，精密稱定，置100 ml容量瓶，加甲醇溶解并稀釋至刻度，即得對照品儲備液，精密取對照品儲備液，制成50.3 μg/ml、20.12 μg/ml、10.06 μg/ml、4.024 μg/ml、2.012 μg/ml 的系列對照品溶液。

2.3.3 供試品溶液的制備 取本品顆粒研細，精密稱取細粉5 g，置于具塞錐形瓶中，精密加甲醇50 ml，稱重，超聲30 min，加甲醇補足失重，搖勻，取上清液，經0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液即為供試品溶液。

2.4 影響因素試驗

2.4.1 高溫影響因素試驗 取本品除去外包裝，置平皿中，于60 ℃條件下放置10 d。分別于第0、5、10 d取樣，考察性狀、鑒別、溶化性、含量指標。

2.4.2 高濕影響因素試驗 取本品除去外包裝，置平皿中，于溫度25 ℃、相對濕度75%條件下放置10 d，分別于第0、5、10 d取樣，考察性狀、鑒別、溶化性、含量指標。

2.4.3 光照影響因素試驗 取本品除去外包裝，置平皿中，于光照度為4 500lx條件下放置10 d，分別于第0、5、10 d取樣，考察性狀、鑒別、溶化性、含量指標。

表1 影響因素試驗結果

由表1可知，本品經影響因素試驗，在高溫、強光條件下，性狀、鑒別、溶化性、含量均無明顯變化，高濕條件下顆粒有結塊，鑒別、溶化性、含量均無明顯變化，需考慮濕度對其性狀的影響。

3 討論

薄層鑒別枳殼、牛蒡子斑點清晰，陰性無干擾，高效液相色譜法測定紫菀酮含量，理論塔板數、對稱因子均符合要求，且陰性無干擾，表明方法可行、可滿足試驗要求。影響因素試驗中，本品于25 ℃、RH 92%±5%條件下放置10 d，第10天取樣吸濕增重＞5%，所以在25 ℃、RH 75%±5%下進行高濕因素試驗。穩定性試驗結果顯示，本品加速6個月，性狀、鑒別、溶化性、含量均符合要求，表明本品處方、工藝、包裝合理可行，初步確定本品有效期為2年。

[1] 鄭艷萍,邱靜宇,賴意芬.小兒止咳顆粒治療咳嗽變異性哮喘的臨床觀察[J].四川中醫,2006,24(5):85-86.

[2] 中華人民共和國國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:230-230.

R927

A

1673-5846(2014)07-0019-02

深圳市中醫院，廣東深圳 518033

完善小兒止咳顆粒成型工藝研究（課題編號：201303092）

王曼茹（1982.3-），主管中藥師。研究方向：臨床藥學