抗反流治療對胃食管反流病并咳嗽變異性哮喘的應用價值

孫俊生+趙亞梅+卓宋明

[摘要] 目的 探討抗反流治療對胃食管反流病并咳嗽變異性哮喘的臨床應用價值。 方法 收集本院呼吸內科門診胃食管反流合并咳嗽變異性哮喘患者50例，將其隨機分為治療組與對照組，對照組予布地奈德氣霧劑0.2 mg，3次/d吸入，氨茶堿0.1 g，3次/d口服；治療組在對照組治療的基礎上，加用莫沙必利5 mg，3次/d，泮托拉唑40 mg，1次/d口服。對兩組患者夜間咳嗽、白天咳嗽行視覺模擬評分。 結果 治療組治療前、治療4周后、治療8周后的白天視覺模擬評分分別為（7.0±3.4）、（3.7±3.3）、（1.4±1.5）分，治療4、8周后較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）；對照組治療前、治療4周后、治療8周后的白天視覺模擬評分分別為（6.9±3.6）、（5.1±3.4）、（2.8±1.9）分，治療8周后較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組治療前、治療4周后、治療8周后夜間視覺模擬評分分別為（5.1±2.9）、（3.2±2.6）、（1.2±1.6）分，治療4、8周較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01）；對照組治療前、治療4周后、治療8周后的夜間視覺模擬評分分別為（5.2±3.1）、（3.7±3.0）、（2.6±2.2）分，治療8周較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組治療8周后白天及夜間視覺模擬評分均較對照組降低，差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01）。治療組治療第4、8周噯氣、燒灼感較治療前緩解率分別為61.5%（16/26）、88.5%（23/26），對照組較治療前無緩解，兩組差異有統計學意義（P<0.01）。治療組及對照組治療8周后支氣管激發試驗陰性率分別為46.2%（12/26）、25.0%（6/24），差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 咳嗽變異性哮喘應積極尋找消化源性病因，抗反流治療可以較快降低胃食管反流病并咳嗽變異性哮喘的咳嗽癥狀評分，減輕燒灼感、噯氣等癥狀。

[關鍵詞] 咳嗽變異性哮喘；胃食管反流病；視覺模擬評分；抗反流治療

[中圖分類號] R562.2[文獻標識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）03（c）-0035-04

The value of applying anti-reflux treatment for gastro-esophageal reflux and cough variant asthma

SUN Jun-sheng1 ZHAO Ya-mei2 ZHUO Song-ming1

1.Department of Respiratory Medicine,Longgang District Central Hospital of Shenzhen City,Shenzhen 518116,China;2.Department of Rehabilitation,Longgang District Central Hospital of Shenzhen City,Shenzhen 518116,China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of applying anti-reflux treatment for gastro-esophageal reflux and cough variant asthma.Methods 50 cases of patients with gastro-esophageal reflux and cough variant asthma treated in the outpatient clinic of the Department of Respiratory Medicine of our hospital were randomly assigned to the treatment group and the control group.The control group was given 0.2 mg budesonide aerosol for three times a day and 0.1 g aminophylline with oral administration for three times a day.On the basis of above treatment,the treatment group was given 5 mg mosapride for three times a day and 40 mg pantoprazole with oral administration for once a day.Visual analogue scale was applied for daytime and nighttime cough.Results The daytime visual analogue scale of the treatment group before treatment,4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment was (7.0±3.4),(3.7±3.3),(1.4±1.5) respectively,with decreased daytime visual analogue scale at 4 weeks and 8 weeks after treatment than that before treatment,with statistical difference (P<0.01).The daytime visual analogue scale of the control group before treatment,4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment was (6.9±3.6),(5.1±3.4) and (2.8±1.9) respectively,with decreased daytime visual analogue scale at 8 weeks after treatment than that before treatment,with statistical difference (P<0.01).The nighttime visual analogue scale of the treatment group before treatment,4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment was (5.1±2.9),(3.2±2.6) and (1.2±1.6) respectively,with decreased nighttime visual analogue scale at 4 weeks and 8 weeks after treatment than that before treatment,with statistical difference (P<0.05,P<0.01).The nighttime visual analogue scale of the control group before treatment,4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment was (5.2±3.1),(3.7±3.0),(2.6±2.2) respectively,with decreased nighttime visual analogue scale at 8 weeks after treatment than that before treatment,with statistical difference (P<0.01).The treatment group had lower daytime and nighttime visual analogue scale than that of the control group at 8 weeks after treatment,with statistical difference (P<0.05,P<0.01).The percentage of eructation and heartburn remission in the treatment group was 61.5% (16/26) at 4 weeks after treatment and 88.5% (23/26) at 8 weeks after treatment compared with before treatment,but the control group had no remission,with statistical difference between the two groups (P<0.01).The negative rate of bronchial provocation test for the treatment group and control group at 8 weeks after treatment was 46.2% (12/26) and 25.0% (6/24) respectively,without statistical difference (P>0.05).Conclusion It is suggested to actively explore digestive pathogens for cough variant asthma.Anti-reflux treatment can quickly reduce symptom scaling score on gastro-esophageal reflux and cough variant asthma and alleviate eructation,heartburn and other symptoms.

[Key words] Cough variant asthma;Gastro-esophageal reflux;Visual analogue scale;Anti-reflux treatment

咳嗽變異性哮喘是支氣管哮喘的特殊類型，咳嗽是其唯一的臨床表現，病生特征為氣道高反應性，其受遺傳因素影響，但外因作用更為重要，目前普遍認為氣道炎癥是導致氣道高反應性最重要的機制之一，病毒性呼吸道感染、二氧化硫、冷空氣、干燥空氣、低滲和高滲溶液等理化因素刺激均可使氣道反應性增高。研究顯示，食管和支氣管有共同胚胎起源和自主神經支配，胃酸性反流物刺激食管黏膜內因炎癥而暴露的酸敏感受體，通過迷走神經反射提高氣道反應性，誘發或加重哮喘發作，故胃-食管反流相關性哮喘是哮喘治療效果不佳的原因之一，經抗反流藥物治療一般可使癥狀得到減輕或控制。目前尚未見有關咳嗽變異性哮喘合并胃食管反流的相關報道，本文探討抗反流治療對胃食管反流病并咳嗽變異性哮喘的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年10月～2013年9月就診本院呼吸內科門診的患者50例，均符合胃食管反流病診斷標準及咳嗽變異性哮喘診斷標準，均有典型的反流癥狀如噯氣、腹脹、上腹不適、咽部異物感，胃鏡檢查未見食管及胃黏膜破損表現。肺功能檢查支氣管激發試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性，隨機分為治療組及對照組，其中，治療組26例，男16例，女10例；對照組24例，男12例，女12例。兩組患者的年齡、性別等一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

咳嗽變異性哮喘均符合如下診斷標準[1]：①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日間變異率>20％，或支氣管舒張試驗陽性；③支氣管舒張劑治療有效。胃食管反流病診斷標準[2-3]：①有典型的燒灼感和反流癥狀，且無幽門梗阻或消化道梗阻的證據；②胃鏡檢查可見反流性食管炎表現。

1.3 治療方法

在觀察期間，所有患者睡眠時均抬高床頭15～20 cm，睡前3 h禁食，忌食酸性食物，禁煙酒，避免應用阿司匹林、非甾體類藥物或抗膽堿能藥物等。對照組應用布地奈德氣霧劑0.2 mg，3次/d吸入+氨茶堿0.1 g，3次/d口服；治療組在對照組治療的基礎上加用莫沙必利5 mg，3次/d，泮托拉唑40 mg，1次/d。應用4、8周后觀察兩組的療效。

1.４ 觀察指標

所有患者治療前均對咳嗽癥狀行視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS），采用線性計分法，即作一刻度為0、1、2……10 cm的直線，0刻度表示無癥狀，10刻度表示患者咳嗽最嚴重的程度，數值越大，表示咳嗽程度越重。

觀察兩組患者的白天及夜間咳嗽癥狀VAS；治療4、8周時噯氣、燒灼感緩解情況，以癥狀減輕50%為緩解，緩解率=緩解例數/該組總例數×100%；支氣管激發試驗陰性率，陰性率=陰性例數/該組總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用統計學軟件SPSS 10.0進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

２ 結果

2.1 兩組治療前，治療4、8周后咳嗽VAS的比較

治療組治療4、8周后的白天VAS較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）；對照組治療8周后的白天VAS較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組治療4、8周后的夜間VAS較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01）；對照組治療8周后的夜間VAS較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組治療8周后的白天及夜間VAS均較對照組降低，差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01）（表1）。

2.2 兩組治療4、8周后反流癥狀改善情況的比較

治療組治療4、8周后噯氣、燒灼感癥狀較治療前明顯緩解，緩解率分別為61.5%（16/26）、88.5%（23/26）。對照組治療4、8周后噯氣、燒灼感癥狀無明顯緩解，緩解率分別為16.7%（4/24）、20.8%（5/24）。兩組治療4、8周后的緩解率差異有統計學意義（P<0.01）。

2.3 兩組支氣管激發試驗陰性率的比較

治療8周時復查組胺支氣管激發試驗，治療組、對照組陰性率分別為46.2%（12/26）、25.0%（6/24），差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

咳嗽變異性哮喘、鼻部疾病、胃食管反流、嗜酸粒細胞支氣管炎、變應性咳嗽是引起慢性咳嗽的常見原因[4]。咳嗽變異性哮喘是支氣管哮喘的一種特殊類型，在中國是最常見的慢性咳嗽病因[5]，其發病率各地報道不一，在20.08%～42.2%間[6]，其發病與季節、個人過敏史、家庭哮喘史有關，它可以被上呼吸道感染、吸入油煙、刺激性氣體、過度體育運動所誘發。

咳嗽變異性哮喘治療以應用支氣管舒張劑及吸入小劑量糖皮質激素為主，若引起咳嗽變異性哮喘的病因去除，通過3～6個月治療，多能治愈，但若病因持續存在，則咳嗽癥狀反復，甚至最終發展為典型支氣管哮喘，此時不應盲目地增加平喘藥物的種類和劑量，應盡可能查明導致哮喘“難治”的病因，給予個體化的病因治療。近年來，研究發現，胃食管反流可以誘發或合并支氣管哮喘，它比單純胃食管反流在醫療支出上多5.6倍，經濟負擔更重[7]。

究其原因，其機制可能是：①酸性胃液反流刺激食管迷走神經的傳入神經，經氣道的迷走神經傳出，導致支氣管痙攣[8]。②胃酸反流吸入氣管、支氣管可直接刺激呼吸道黏膜，引起嗆咳、哮喘[9]。臨床研究及動物實驗證實，胃液（胃酸及胃蛋白酶）反流可導致食管黏膜損傷，胃食管酸反流可導致氣管、肺組織損害，且能產生速發相和遲發相雙相哮喘反應[10]。③食管內的酸性環境能夠增加支氣管對于其他刺激物質（乙酰膽堿）的反應性增加，增強哮喘患者對各種觸發因素的敏感性，容易引起哮喘[11]。

對于合并胃食管反流的咳嗽變異性哮喘患者來說，抗反流治療是咳嗽變異性哮喘治療的關鍵。一旦確定咳嗽變異性哮喘合并胃食管反流，即應在擴張支氣管及應用糖皮質激素的同時，盡早針對性抗反流治療。抗反流治療包括減輕酸性胃液對食管的侵蝕，增加食管、胃的正常下行蠕動功能兩方面。常用的抑酸藥物包括：H2受體阻滯劑及質子泵抑制劑[12]，但以質子泵抑制劑為佳。研究顯示，泮托拉唑除可以減輕胃泌酸過多、燒灼感等胃腸道不適癥狀，在用藥結束后仍可以持續改善健康相關的生活質量[13]。胃食管反流病中較常見食管動力障礙，絕大多數為無效食管運動，與食管遠端酸暴露及反流性食管炎密切相關[14]。繼發性蠕動有助于食管酸清除。增加消化道蠕動藥物包括：全消化道動力藥及胃消化道動力藥，胃消化道動力藥多潘力酮則因其受體在胃部，僅對增加胃動力有效，對胃食管反流病患者作用有限。全消化道動力藥如莫沙必利、西沙必利等有益于改善食管下端括約肌張力，因而常在抑酸的同時合并應用，但因西沙必利的心臟副作用，莫沙必利應用更為普遍，莫沙必利可以通過5-羥色胺受體改善胃腸運動[15]。

本研究顯示，治療組在治療4周后白天及夜間VAS均有改善，對照組無明顯改善，但在治療8周后，兩組均有明顯改善，提示抗反流治療可以較快地減輕咳嗽癥狀；盡管兩組在治療8周后咳嗽癥狀均較治療前改善，但VAS仍存在差異，以治療組白天癥狀減輕尤為明顯，提示治療組可以較好地控制咳嗽癥狀。治療8周后兩組支氣管激發試驗陰性率差異無統計學意義，這與國內的薈萃分析結論一致[16]，提示氣道高反應性的改善需要相對較長的時間。

總之，對咳嗽變異性哮喘患者，應在針對哮喘治療的同時，查找可能伴隨的疾病，特別在治療效果欠佳時，應積極尋找是否存在胃食管反流病，在抗哮喘治療的同時，予泮托拉唑聯合莫沙必利抗反流治療，可以較快、較好地控制胃食管反流合并咳嗽變異性哮喘的相關癥狀。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-12-03本文編輯：郭靜娟）

總之，對咳嗽變異性哮喘患者，應在針對哮喘治療的同時，查找可能伴隨的疾病，特別在治療效果欠佳時，應積極尋找是否存在胃食管反流病，在抗哮喘治療的同時，予泮托拉唑聯合莫沙必利抗反流治療，可以較快、較好地控制胃食管反流合并咳嗽變異性哮喘的相關癥狀。

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（收稿日期：2013-12-03本文編輯：郭靜娟）

總之，對咳嗽變異性哮喘患者，應在針對哮喘治療的同時，查找可能伴隨的疾病，特別在治療效果欠佳時，應積極尋找是否存在胃食管反流病，在抗哮喘治療的同時，予泮托拉唑聯合莫沙必利抗反流治療，可以較快、較好地控制胃食管反流合并咳嗽變異性哮喘的相關癥狀。

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[16]劉映霞，江山平，譚艷芳.抗反流藥物治療對支氣管哮喘伴胃食管反流患者哮喘癥狀影響的薈萃分析[J].中華結核和呼吸雜志，2010，33（11）：823-830.

（收稿日期：2013-12-03本文編輯：郭靜娟）