12周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者氧化應(yīng)激、炎癥因子和運(yùn)動(dòng)能力的影響

施曼莉，王晨宇

12周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者氧化應(yīng)激、炎癥因子和運(yùn)動(dòng)能力的影響

施曼莉1，王晨宇2

有氧運(yùn)動(dòng)；潰瘍性結(jié)腸炎；緩解期；氧化應(yīng)激；炎癥因子；運(yùn)動(dòng)能力

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種原因不明的非特異性炎癥，以腹痛、腹瀉、粘液膿血便、里急后重等為主要臨床癥狀，以結(jié)腸粘膜慢性炎癥和潰瘍形成為主要病理特點(diǎn)。病變主要位于結(jié)腸，呈連續(xù)性彌漫性分布，多數(shù)累及直腸和乙狀結(jié)腸。作為一種全身系統(tǒng)性疾病，部分患者有腸外表現(xiàn)，包括腸病性關(guān)節(jié)炎、硬化性膽管炎以及眼和皮膚的損害[2]。由于UC的發(fā)病與遺傳、環(huán)境、心理、飲食、運(yùn)動(dòng)、免疫、感染等多種因素有關(guān)，氧化應(yīng)激和炎癥因子過(guò)表達(dá)是UC的主要發(fā)病機(jī)制[18,5]，故本病治療難度大，易復(fù)發(fā)，并與結(jié)腸癌的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[1]。內(nèi)科藥物以及外科手術(shù)對(duì)UC的療效仍不滿(mǎn)意，副作用大，因此，尋找作用更加持久、副作用更小的藥物及非藥物治療手段是臨床亟待解決的問(wèn)題之一。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，久坐少動(dòng)的生活方式是UC的發(fā)病原因之一[11]，而UC患者運(yùn)動(dòng)能力明顯下降，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[15,17]。規(guī)律運(yùn)動(dòng)有益身心健康，對(duì)各種疾病特別是慢性病具有預(yù)防甚至治療作用，而規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)是否可對(duì)UC患者產(chǎn)生良性效應(yīng)至今尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究以緩解期UC患者為受試對(duì)象，觀察12周低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)臨床療效、氧化應(yīng)激、炎癥因子以及運(yùn)動(dòng)能力的影響，為制定有針對(duì)性的運(yùn)動(dòng)處方提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

招募鄭州市某社區(qū)經(jīng)確診的緩解期UC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)電子結(jié)腸鏡和病理確診，符合2007年5月濟(jì)南全國(guó)炎癥性腸病研討會(huì)修訂的《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》中初發(fā)型UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；2)輕及中度的活動(dòng)期患者，經(jīng)規(guī)則治療進(jìn)入緩解期?；顒?dòng)期與緩解期診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity index，DAI)評(píng)分(表1)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡在16歲以下或65歲以上；2)3個(gè)月內(nèi)有規(guī)律運(yùn)動(dòng)者；3)結(jié)核、肝炎、腫瘤患者；4)細(xì)菌性痢疾﹑阿米巴痢疾﹑慢性血吸蟲(chóng)病﹑腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎以及克羅恩病﹑缺血性腸炎﹑放射性腸炎、結(jié)腸癌、直腸癌患者；5)其他自身免疫性疾病患者；6)妊娠及哺乳期婦女；7)骨關(guān)節(jié)炎等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病患者；8)合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；9)重度活動(dòng)以及經(jīng)過(guò)外科手術(shù)的UC患者；10)UC并發(fā)癥包括中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、下消化道大出血、上皮內(nèi)瘤變和癌變的患者。符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者共45名，將受試者按照3∶2的比例隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)組(n=27)和對(duì)照組(n=18)。運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行為期12周的有氧運(yùn)動(dòng)，對(duì)照組保持日常生活習(xí)慣不變。所有受試者在實(shí)驗(yàn)期間按照醫(yī)生的處方常規(guī)服用抗UC藥物，不得隨意更換藥物的種類(lèi)和劑量(每天進(jìn)行記錄)。

表 1 本研究DAI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一覽表Table 1 DAI Score Criterion

1.2 整體實(shí)驗(yàn)流程

1.4 運(yùn)動(dòng)處方的制定和實(shí)施

1.5 療效評(píng)價(jià)

參照《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》評(píng)價(jià)療效[6]。顯效：臨床癥狀消失，大便常規(guī)檢查陰性，結(jié)腸鏡檢潰瘍愈合，糜爛消失，粘膜大致正常；有效：臨床癥狀消失，大便常規(guī)檢查陰性，結(jié)腸鏡檢粘膜輕度炎癥或假息肉形成；無(wú)效：經(jīng)治療后臨床癥狀無(wú)明顯改善，結(jié)腸鏡檢及病理檢查無(wú)改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/樣本量×100%。

1.6 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

記錄并分析不良反應(yīng)事件并評(píng)價(jià)描述以下特征：類(lèi)型、發(fā)生時(shí)間、頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。不良反應(yīng)率=不良反應(yīng)例數(shù)/樣本量×100%。

1.7 病情復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)顯效及有效病例進(jìn)行3個(gè)月隨訪，其中符合下列臨床癥狀和結(jié)腸鏡檢查中任意1項(xiàng)者，即判斷為復(fù)發(fā)：1)癥狀緩解的基礎(chǔ)上再次出現(xiàn)黏液膿血便、腹瀉、腹痛、里急后重等表現(xiàn)，或在原減輕的基礎(chǔ)上突然再次加重；2)結(jié)腸鏡檢查復(fù)查見(jiàn)有數(shù)個(gè)淺表潰瘍，黏膜充血糜爛，病變呈連續(xù)性、彌漫性?；蝠つこ溲訝€加重，并可見(jiàn)炎性息肉。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/樣本量×100%。

1.8 血漿指標(biāo)的測(cè)定

血漿MDA含量、GSH-Px活性和SOD活性用比色法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，單位分別為：nmmol/ml，U/ml和U/ml。血漿IL-6和TNF-α含量采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，單位均為：ng/l。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作，每個(gè)指標(biāo)測(cè)2次，取均值。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，療效采用百分比統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)(組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn))。P<0.05定為顯著性差異，P<0.01定為非常顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 受試者的基線特征

表 2 本研究受試者基線特征一覽表Table 2 Baseline Characteristic of the Subjects

2.2 兩組療效比較

運(yùn)動(dòng)組的總有效率為90.0%，對(duì)照組的總有效率為62.5%，兩組相比較有顯著性差異(χ2=3.889，P=0.046，表4)。

表 3 本研究實(shí)驗(yàn)前后各指標(biāo)的變化一覽表Table 3 Changes of Indexes before and after Test

表 4 本研究?jī)山M療效比較一覽表Table 4 Comparison of Curative Effect between Two Groups

2.3 安全性比較

實(shí)驗(yàn)期間，運(yùn)動(dòng)組有1例出現(xiàn)口干，2例頭痛，3例胃區(qū)不適，不良反應(yīng)較輕微；對(duì)照組有1例頭痛，3例有腹瀉、食欲不振、惡心。兩組均能耐受無(wú)須停藥或停止運(yùn)動(dòng)。不良反應(yīng)率在兩組無(wú)顯著性差異(30.0% vs 25.0%，χ2=0.111，P=0.739,表5)。

2.4 復(fù)發(fā)率

對(duì)顯效及有效病例(運(yùn)動(dòng)組18例，對(duì)照組11例)進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪。治療組有3例復(fù)發(fā)，對(duì)照組有8例復(fù)發(fā)，治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.6% vs 36.4%，χ2=4.542，P=0.033,表6)。

表 5 本研究?jī)山M不良反應(yīng)比較一覽表Table 5 Comparison of Adverse Reaction between Two Groups

表 6 本研究?jī)山M復(fù)發(fā)率比較一覽表Table 6 Comparison of Relapse Rate between Two Groups

2.5 血漿指標(biāo)的變化

運(yùn)動(dòng)組實(shí)驗(yàn)后血漿MDA降低了30.6%(t=5.366，P<0.01)、GSH-Px和SOD分別升高了20.5%(t=6.803，P<0.01)和24.4%(t=11.329，P<0.01)，對(duì)照組均無(wú)顯著性變化(P>0.05,表7)。實(shí)驗(yàn)后運(yùn)動(dòng)組血漿IL-6和TNF-α分別下降了63.8%(t=20.075，P<0.01)和48.1%(t=15.305，P<0.01)，對(duì)照組分別下降了20.4%(t=5.674，P<0.01)和23.1%(t=8.500，P<0.01)；組間比較，運(yùn)動(dòng)組降低的幅度均明顯高于對(duì)照組(IL-6：-63.8% vs-20.4%，t=14.792，P<0.01；TNF-α：-48.1% vs -23.1%，t=11.703，P<0.01,表8)。

表 7 本研究實(shí)驗(yàn)前后血漿MDA、GSH-Px和SOD的變化一覽表Table 7 Changes of Plasma MDA、GSH-Px and SOD before and after Test

表 8 本研究實(shí)驗(yàn)前后血漿IL-6和TNF-α的變化一覽表Table 8 Changes of Plasma IL-6 and TNF-α before and after Test

2.6 遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中HR、BLa和RPE的變化

實(shí)驗(yàn)后，運(yùn)動(dòng)組遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中HR曲線(圖1)、乳酸曲線(圖2)以及RPE曲線(圖3)均發(fā)生右移，而對(duì)照組各曲線均無(wú)顯著性變化。

3 討論

運(yùn)動(dòng)與UC的關(guān)系至今未明，因此，有針對(duì)性的運(yùn)動(dòng)處方仍未確定[13]。少數(shù)幾項(xiàng)研究對(duì)運(yùn)動(dòng)與炎癥性腸病(包括UC和克羅恩病)的關(guān)系進(jìn)行了初探，但結(jié)果各異。Sonnenberg等的研究指出，對(duì)體力活動(dòng)要求較高的從業(yè)人員，其炎癥性腸病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于久坐人群[19]；但Boggild等的大樣本人群研究卻未證實(shí)上述結(jié)論[7]。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，體力活動(dòng)減少是炎癥性腸病的重要危險(xiǎn)因素[11]，而且，炎癥性腸病患者有氧運(yùn)動(dòng)能力明顯下降[15,17]。由于大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可引起運(yùn)動(dòng)胃腸道綜合癥(運(yùn)動(dòng)員常見(jiàn)病)[3,20]，而中低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則可改善胃腸道功能，并降低胃腸相關(guān)疾病如憩室病、膽石癥、便秘和結(jié)腸癌等的發(fā)病率[8]。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)胃腸道的影響存在運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度依賴(lài)性。但針對(duì)炎癥性腸病的前瞻性研究結(jié)論并不一致[9,12]，即中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可緩解或加重克羅恩病患者病情，可能與受試者的選取以及運(yùn)動(dòng)時(shí)疾病是否處于活動(dòng)期有關(guān)。

圖 1 本研究遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中HR的變化折線圖

圖 2 本研究遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中BLa的變化折線圖

圖 3 本研究遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中RPE的變化折線圖

氧自由基(ROS)在UC的發(fā)病中起重要作用，可對(duì)自身組織產(chǎn)生攻擊作用，通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)而活化炎癥反應(yīng)[5]。MDA是ROS觸發(fā)細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，其含量間接反映了組織過(guò)氧化損傷的程度。機(jī)體除了氧化系統(tǒng)，還存在抗氧化系統(tǒng)，以阻止ROS的過(guò)度產(chǎn)生并抑制其對(duì)細(xì)胞的損傷性攻擊。GSH-Px和SOD是最重要的抗氧化酶，其活力高低間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力。研究發(fā)現(xiàn)，UC發(fā)生時(shí)腸道局部可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為MDA升高，GSH-Px和SOD降低，ROS大量產(chǎn)生并使腸粘膜組織損害進(jìn)一步加重。在本研究中，運(yùn)動(dòng)組經(jīng)過(guò)12周有氧訓(xùn)練后，血漿MDA降低，GSH-Px和SOD升高，而對(duì)照組均無(wú)顯著性變化，說(shuō)明長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)提高抗氧化酶的活性抑制ROS的產(chǎn)生，氧化產(chǎn)物MDA隨之減少，從而降低了機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷，

UC時(shí)氧化損傷對(duì)腸道的另一個(gè)重要影響是激活炎癥反應(yīng)。有研究表明，UC患者血漿中TNF-α和IL-6水平明顯增高，說(shuō)明兩者直接參與了UC的病理過(guò)程[18,16]。TNF-α可增強(qiáng)T細(xì)胞和B細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞功能，與多種細(xì)胞因子協(xié)同作用，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集(趨化作用)，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)，增加上皮通透性以及抑制上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)等。IL-6可誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)，對(duì)多種細(xì)胞具有促炎作用并誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白。促炎因子的過(guò)表達(dá)最終加重了粘膜炎癥并促進(jìn)腸粘膜上皮細(xì)胞凋亡[4]。本研究中，運(yùn)動(dòng)組實(shí)驗(yàn)后血漿TNF-α和IL-6水平明顯降低，說(shuō)明12周有氧運(yùn)動(dòng)下調(diào)了炎癥因子的過(guò)表達(dá)，提示運(yùn)動(dòng)可通過(guò)抗炎效應(yīng)在一定程度上起到緩解炎癥和治療UC的作用。運(yùn)動(dòng)的抗炎機(jī)制與減少內(nèi)臟脂肪、抑制炎癥單核細(xì)胞的釋放、使免疫細(xì)胞構(gòu)型發(fā)生變化[4]以及抑制Toll樣受體(TLRs)-核因子-κB(NF-κB)信號(hào)途徑[10,14]等因素有關(guān)。

4 結(jié)論

[1]董魁星,齊洪武.潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.臨床誤診誤治,2012,25(12):89-92.

[2]胡品津.炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)解讀.胃腸病學(xué),2012,17(12):709-711.

[3]喬德才,劉謹(jǐn)彥,趙立平.運(yùn)動(dòng)性胃腸綜合征研究現(xiàn)狀.中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2004,23(1):73-75.

[4]尚金華,黃文英.運(yùn)動(dòng)抗炎癥作用機(jī)制研究.浙江體育科學(xué),2008,30(6):97-99.

[5]姚君,王立生,王建堯,等.雙歧桿菌抑制潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸氧化應(yīng)激和NADPH氧化酶表達(dá).實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(14):2491-2493.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組.對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn).中華消化雜志,2007,27(8):545-550.

[7]BOGGILD H,TUCHSEN F,ORHEDE E.Occupation,employment status and chronic inflammatory bowel disease in Denmark.Int J Epid,1996,25(3):630-637.

[8]DE OLIVEIRA E P,BURINI R C.The impact of physical exercise on the gastrointestinal tract.Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2009,12(5):533-538.

[9]D'INCA R,VARNIER M,MESTRINER C,etal.Effect of moderate exercise on crohn’s disease patients in remission.Ital J Gastroenterol Hepatol,1999,31(3):205-210.

[10]FERNANDEZ-GONZALO R,DE PAZ J A,RODRIGUEZ-MIGUELEZ P,etal.Effects of eccentric exercise on toll-like receptor 4 signaling pathway in peripheral blood mononuclear cells.J Appl Physiol,2012,112(12):2011-2018.

[11]HLAVATY T,TOTH J,KOLLER T.Smoking,breastfeeding,physical inactivity,contact with animals,and size of the family influence the risk of inflammatory bowel disease:A Slovak case-control study.United Eur Gastroenterol J,2013,1(2):109-119.

[12]LOUDON C P,CORROLL V,BUTCHER J,etal.The effects of physical exercise on patients with Crohn's disease.Am J Gastroenterol,1999,94(3):697-703.

[13]NARULA N,FEDORAK R N.Exercise and inflammatory bowel disease.Can J Gastroenterol,2008,22(5):497-504.

[14]OLIVEIRA A G,CARVALHO B M,TOBAR N,etal.Physical exercise reduces circulating lipopolysaccharide and TLR4 activation and improves insulin signaling in tissues of DIO rats.Diabetes,2011,60(3):784-796.

[15]OTTO J M,O'DOHERTY A F,HENNIS P J,etal.Preoperative exercise capacity in adult inflammatory bowel disease sufferers,determined by cardiopulmonary exercise testing.Int J Colorectal Dis,2012,27(11):1485-1491.

[16]OWCZAREK D,CIBOR D,GLOWACKI M K,etal.TNF-alpha and soluble forms of TNF receptors 1 and 2 in the serum of patients with Crohn's disease and ulcerative colitis.Pol Arch Med Wewn,2012,122(12):616-623.

[17]PLOEGER H E,TAKKEN T,WILK B,etal.Exercise capacity in pediatric patients with inflammatory bowel disease.J Pediatr,2011,158(5):814-819.

[18]RODRIGUEZ-PERALVAREZ M L,GARCIA-SANCHEZ V,VILLAR-PASTOR C M,etal.Role of serum cytokine profile in ulcerative colitis assessment.Inflamm Bowel Dis,2012,18(10):1864-1871.

[19]SONNENBERG A.Occupational distribution of inflammatory bowel disease among German employees.Gut,1990,31(9):1037-1040.

[20]TER SRW,KOLKMAN J J.Review article:the pathophysiology and management of gastrointestinal symptoms during physical exercise,and the role of splanchnic blood flow.Aliment Pharmacol Ther,2012,35(5):516-528.

Effectsof12-weekAerobicExerciseonOxidativeStress,InflammatoryFactorsandExerciseCapacityinPatientswithRemissionStageofUlcerativeColitis

SHI Man-li1,WANG Chen-yu2

aerobicexercise;UlcerativeColitis;remissionstage;oxidativestress;inflammatoryfactors;exercisecapacity

2013-07-21；

：2013-12-22

施曼莉(1980-)，女，重慶人，講師，碩士， 主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)，E-mail：manli_shi_liman@126.com；王晨宇(1975-)，男，河南淮陽(yáng)人，副教授，博士，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與體育健康；E-mail：wchenyu@126.com。

1.重慶師范大學(xué)，重慶 401331；2.鄭州航空工業(yè)管理學(xué)院，河南 鄭州 450015 1.Chongqing Normal University,Chongqing 401331,China;2.Zhengzhou Institute of Aeronautic Industrial Management, Zhengzhou,450015,China.

1002-9826(2014)02-0092-06

G804.5

：A