革蘭陰性桿菌對喹諾酮類藥物耐藥變遷分析

吳小玲

（南昌大學撫州醫學分院，江西 撫州 344000）

喹諾酮類抗菌藥物是當今臨床上最常用的抗菌藥物之一，具有抗菌譜廣、抗菌活性高、組織穿透性強、生物利用度高、半衰期長、血藥濃度高、組織分布廣等優點,對革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌均顯示有良好的抗菌活性,廣泛用于泌尿生殖系統、呼吸系統、消化系統感染性疾病的治療。但隨著在醫療、農業、畜牧養殖等各個領域的廣泛應用和不合理應用,細菌對其耐藥問題日益突出。國內各地都不同程度地開展了細菌耐藥性監測,對喹諾酮類抗菌藥的耐藥率進行了報道，但到目前為止，對于耐喹諾酮類的革蘭陰性桿菌的耐藥變遷狀況并不十分清楚,而了解喹諾酮類的耐藥變遷狀況對指導合理使用喹諾酮類藥物具有重要意義。為此檢索了國內公開發表的標題含2002-2011年關于細菌耐藥性監測的文獻，對文獻中的喹諾酮類藥物的耐藥率進行了歸類分析，以期了解細菌對喹諾酮類藥物耐藥的變遷狀況。報告如下。

1 結果

1.1 文獻篩選概況 共檢索到相關文獻2319篇，剔除不符合條件的文獻，共篩選到文獻96篇，其中對2002年間細菌耐藥監測報道的文獻有6篇，2003年的有5篇，2004年的有6篇，2005年的有5篇，2006-2007年的有13篇，2007年的有6篇，2008年的有11篇，2009年的有16篇，2010年的有21篇，2011年的有7篇。

1.2 細菌耐藥率 環丙沙星和左氧氟沙星是喹諾酮類藥物最常用的藥物之一，國內細菌耐藥監測機構均把兩藥作為喹諾酮類的代表藥。本研究調查了革蘭陰性桿菌中的常見腸桿菌科細菌和非發酵革蘭陰性桿菌對環丙沙星和左氧氟沙星的不同年份的耐藥率。腸桿菌科細菌對喹諾酮類藥物的耐藥率見表1，非發酵革蘭陰性桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥率見表2。

表1 腸桿菌科細菌對喹諾酮類藥物的耐藥率 /%

2 討論

近10年來，隨著氟喹諾酮類藥物應用規模的擴大，細菌對其產生耐藥性而使其逐漸失去抗菌活性的問題在世界范圍內日益凸顯。本次國內文獻調查顯示，2002-2011年革蘭陰性桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥總體呈緩慢上升趨勢。從表1中可以看出，大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率從2002年的51.3%到2007年的67.2%再到2011年的66.5%，10年間耐藥率保持高位，耐藥狀況嚴重；大腸埃希菌對左氧氟沙星的耐藥變遷與環丙沙星相似，耐藥率略低但無顯著差異。總體來看，腸桿菌科細菌對喹諾酮類藥物的耐藥率的變化趨勢是：先逐年上行，2006年和2007年達最高，然后緩慢下行或平行。之所以在2007年后耐藥率沒有往上攀升，可能是與國家政府高度重視、加強監測和監管有關。表2結果表明，非發酵革蘭陰性桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥狀況不容樂觀。鮑曼不動桿菌對環丙沙星的耐藥率從2002年的33.8%一直逐年攀升到2011年的68.0%，對左氧氟沙星的耐藥也是保持上升的勢頭，耐藥狀況令人擔憂。而嗜麥芽寡養單胞菌對喹諾酮類特別是左氧氟沙星保持低耐藥，10年間耐藥率保持在13.0%左右，呈現良好的敏感性。

表2 非發酵革蘭陰性桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥率

從變遷總趨勢來看，2002-2011年大腸埃希菌及鮑曼不動桿菌對喹諾酮類的耐藥率呈上升趨勢,10年大腸埃希菌對環丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率分別增長了15.2%、10.8%，2002-2007年的增幅較大，分別增長15.9%和15.0%；而鮑曼不動桿菌對環丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率增長速度更快，分別增長34.2%和22.9%。

環丙沙星、左氧氟沙星等喹諾酮類是一類人工合成的藥物，作用于細菌DNA促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，使得細菌DNA無法復制而起抑菌作用。隨著此類藥物的過度應用，耐藥菌不斷出現。在20世紀，細菌對喹諾酮類耐藥是由DNA促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ編碼基因（gyr A、gyr B、par C、par E)突變所致[1]。1998年，Martinez等[2]發現了第1個質粒介導的喹諾酮類耐藥基因qnr，（現命名為qnr A），近年來報道證實[3-4]qnr B、Qnr S等新型質粒基因也介導喹諾酮類耐藥。qnr基因表達產物對喹諾酮類作用靶位具有保護作用而耐藥。2006年，Robicsek等[5]在革蘭陰性桿菌中發現了質粒上存在一種能介導氨基糖苷類耐藥的新型氨基糖苷乙酰轉移酶基因[aac(6′)-Ib-cr],其相應的酶可作用于環丙沙星等藥物的哌嗪環使胺基乙酰化而介導細菌對氟喹諾酮類藥物耐藥。近年來對細菌外排泵耐藥研究甚多。外排泵是細菌對喹諾酮類耐藥的另一重要途徑。AcrAB-TolC外排泵是大腸埃希菌等的最主要多重藥物外排系統，在革蘭陰性桿菌的多重耐藥性中起重要作用[6]。2010年，在腸桿菌科細菌中率先發現了產Ⅰ型新德里金屬B-內酰胺酶（簡稱NDM-1金屬酶）的泛耐藥菌，對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類等廣泛耐藥［7］。

總之，作為世界上氟喹諾酮類藥物生產和使用居于首位的國家，我國氟喹諾酮類藥物的細菌耐藥形勢相當嚴峻。這與我國畜牧業濫用氟喹諾酮類藥物有著密切關系。據報道[8],我國每年用于畜牧業的抗菌藥為6000噸，其中約500～1000噸為氟喹諾酮類藥物，使用數量如此之大！畜牧業抗菌藥物的濫用誘導與加速了耐藥菌的蔓延，造就了大腸桿菌等細菌對氟喹諾酮類藥物高度耐藥這一“中國特色”。為遏制細菌耐藥性，建議我國有關部門應適當限制批準臨床常用的氧氟沙星、環丙沙星等藥物用于食用動物的飼養，尤其禁止預防性使用；所有用于食品動物的抗菌藥都應制訂停藥期標準；開展動物源抗菌藥耐藥性全面、系統的監測工作；加強細菌耐藥性知識的培訓和宣傳，尤其是各養殖企業應加強對從業人員的培訓和宣傳教育工作。

[1]夏磊磊，國憲虎，張玉臻，等.喹諾酮類藥物及細菌對其耐藥性機制研究進展[J].中國抗生素雜志，2010，35(4)：255-261.

[2]Martinez-Martinez L，Pascual A，Jacoby G A.Quinolone resis?tance from a transferable plasmid[J].The Lance，1998，351(9105):797-799.

[3]Jacoby G A，Walsh K E，Mills D M，et al.QnrB,another plasmidmediated gene for quinolone resistance[J].Antimicrob Agents Che?mother，2006，50(4):1178-1182.

[4]Hata M，Suzuki M，Matsumoto M，et al.Cloning ofa novelgene for quinolone resistance from a transferable plasmid in Shigella flexneri 2b[J].Antimicrob Agents Chemother，2005，9(2):801-803.

[5]Robicsek A，Strahilevit Z J，Jacoby G A，et al.Fluoroquinolonemodifying enzyme:a new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase[J].Nature Me，2006，12(1):83-88.

[6]Piddock L J.Multidrug-resistance efflux pumps-notjustfor resis?tance[J].Nat Rev Microbiol，2006，4:629-636.

[7]Kumarasamy K K，Toleman M A，Walsh T R，et al.Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India，Pakistan，and the UK:a molecular，biological,and epidemiological study[J].Lancet Infect Dis，2010，10(9):597-602.

[8]白毅.遏制氟喹諾酮類藥物細菌耐藥[N].中國醫藥報，2009-4-14(B01).