氯沙坦與卡托普利治療原發性高血壓療效 及不良反應比較的Meta分析

王慧，楊波，石少波，周三鳳，曹騰，王芳

薈萃分析

氯沙坦與卡托普利治療原發性高血壓療效 及不良反應比較的Meta分析

王慧，楊波，石少波，周三鳳，曹騰，王芳

目的系統評價氯沙坦與卡托普利治療原發性高血壓的有效性及不良反應的差異。方法計算機檢索中國期刊全文數據庫(1994年—2013年12月)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(1982年—2013年12月)及PUPMED(1995年—2013年12月)中關于氯沙坦、卡托普利治療原發性高血壓有效性及不良反應差異的隨機對照試驗(RCT)，同時對納入的研究進行Jadad質量評分，對同質性結果采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果共納入15篇相關文獻，其中13篇有效性分析結果表明，氯沙坦與卡托普利降壓有效性差異無統計學意義(OR=1.15，95%CI 0.89～1.47，P=0.28)；14項不良反應分析結果表明，氯沙坦與卡托普利的不良反應差異有統計學意義(OR=0.33,95%CI 0.24～0.45，P<0.01)。結論氯沙坦在降壓療效上與卡托普利無明顯差異，但不良反應少，較為安全。

卡托普利；氯沙坦；高血壓，原發性；Meta分析

高血壓定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg[1]。作為臨床中常見的心血管疾病， 有效地防治原發性高血壓是一項重要的工作[2]。實踐證明高血壓是可以預防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心血管事件，顯著改善患者的生存質量，有效降低疾病負擔，改善患者預后。目前臨床上使用的抗高血壓藥物分類復雜，種類繁多，如何合理、有效、安全地使用抗高血壓藥物，使血壓平穩達標，有效地減少心、腦、腎等重要靶器官的損害是目前急需解決的關鍵問題[3]。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)抑制劑除了對血壓穩定、鈉水潴留等有系統保護作用外，其過度激活還對各種組織有直接損害作用[4]。RAAS 抑制劑主要包括血管緊張素轉化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensin II receptor blockers, ARB)和腎素抑制劑等，是高血壓治療的一線藥物[5]。為進一步探求前兩類藥物有效性及不良反應，筆者利用Cochrane系統評價方法對所納入的隨機對照試驗(PCT)進行分析，比較氯沙坦和卡托普利的療效及不良反應，期望為臨床原發性高血壓治療提供更有力的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫及PUBMEB，檢索1982年—2013年12月國內外公開發表的中英文文獻，關鍵詞為“氯沙坦”“卡托普利”“原發性高血壓”“療效”“不良反應”，英文關鍵詞為“losartan”“captopril”“hypertension”“effect”“safety”。

1.2 文獻篩選和資料提取 獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，閱讀可能符合納入標準的試驗全文，以確定是否符合納入標準。所有數據通過標準表格獨立提取，提取資料主要包括：(1)一般資料:題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；(2)研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施；(3)測量指標：血壓變化、不良反應事件。

1.3 入選標準與排除標準 入選標準：(1)氯沙坦與卡托普利治療高血壓療效和不良反應比較的RCT；(2)>18周歲的成年原發性高血壓患者；(3)藥物療效以量表的量化性質反映出來，且為計數資料；(4)研究一般資料齊全。排除標準：(1)未公開發表的文獻；(2)未設對照組；(3)試驗設計不嚴謹(如診斷及療效判定標準不規范、樣本資料交待不清或不全等)；(4)重復發表或數據不詳的文獻。

1.4 納入文獻方法學質量評價 采用Jadad法對各獨立研究進行方法學質量評價，評分包含3項，即隨機方法、盲法、失訪情況。評分1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.5 療效判斷標準及結局標準 根據衛生部制定的《新藥臨床研究指導原則草案》[6]進行療效判定。顯效：舒張壓(DBP)下降≥10 mm Hg，并達到正常范圍，或雖未降至正常，但已下降≥20 mm Hg；有效：DBP下降<10 mm Hg，但已達到正常范圍，或DBP較治療前下降10～19 mm Hg，但未達到正常范圍；無效：未達到上述有效標準。結局指標：總有效率=(顯效例數+有效例數)/病例總數×100%。不良反應：服藥后引起患者主觀不適，包括咳嗽、低血壓、低血鉀、頭昏、心慌、頭痛等不適。

1.6 統計學方法 采用Rev Man 5.0軟件進行統計，利用計數資料的Meta分析法進行分析，并以比值比(OR)為效應量，對多個研究結果進行合并，并計算95%可信區間(CI)。若納入的各項研究間無異質性，即P≥0.1時，采用固定效應模型的方法進行結果合并，P<0.1時用隨機效應模型進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及基本資料 初檢出相關文獻80篇，經閱讀標題及摘要后剔除明顯不符合納入標準的60篇，然后查找全文閱讀和質量評價后，進一步剔除結果不符合的文獻、非隨機設計的文獻和數據矛盾的文獻，最終納入15篇RCT。15篇文獻的基本信息見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 有效性評價： 13項研究[6，7，9～13，15～20]報道了有效例數，剔除袁宏偉等[13]研究以清除異質性，余12項研究間無異質性(P=0.34，I2=11%)，故采用固定效應模型分析，見圖1。Meta分析結果顯示，OR=1.15，95%CI 0.89～1.47，總效應檢驗Z=1.07，P=0.28，表明氯沙坦與卡托普利治療高血壓有效性無顯著性差異。

圖1 2組治療高血壓有效性的Meta分析森林圖

偏倚分析：以比值比為橫軸，比值比對數值為縱軸。其漏斗圖對稱，故所選的12篇文獻所含的數據不存在明顯的偏倚性，Meta分析結果可信。見圖2。

圖2 有效性偏倚分析漏斗圖

2.2.2 不良反應評價： 13項研究[7，8，10～20]報道了不良反應發生情況，剔除李桂英等[17]、Roca Cusachs等[20]研究以消除異質性，余11項研究間無異質性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型分析，見圖3。Meta分析結果顯示，OR=0.33，95%CI 0.24～0.45，總效應檢驗Z=7.09，P<0.01，表明氯沙坦與卡托普利治療高血壓不良反應有顯著性差異。

表1 納入文獻的基本資料比較

圖3 2組治療高血壓不良反應的Meta分析森林圖

偏倚分析：以比值比為橫軸，比值比對數值為縱軸，其漏斗圖對稱，故所選的11篇文獻所含的數據不存在明顯的偏倚性，Meta分析結果可信。見圖4。

圖4 不良反應偏倚分析漏斗圖

2.3 敏感性分析 比較固定效應模型與隨機效應模型的Meta分析結果，最終結論一致。

3 討 論

ARB類抗高血壓藥為血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑，可選擇性地與AT1結合，阻斷血管緊張素II(AngII) 引起的收縮血管、促進醛固酮分泌的作用，從而降低高血壓。 臨床試驗和循證證據研究表明，ARB類藥物的降壓作用持久，具有保護心、腦、腎和大血管等靶器官的作用，具有很好的臨床優勢[21]。氯沙坦是1994年上市，并應用于臨床的非肽類AT1受體拮抗藥，為新型抗高血壓藥物，其通過競爭性拮抗AT1，阻斷AngII而發揮效應[22]。血管緊張素轉化酶(ACE) 最初于1956年被發現。1981 年，首個血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)卡托普利經由美國食品和藥品管理局批準使用。到目前為止，至少有 12 種 ACEI 類藥物獲準上市使用。ACE 也被稱作羧基組織蛋白酶或肽基二肽酶 A，其作用為催化血管緊張素I(AngI) 轉化為AngII，裂解緩激肽 C 末端二肽，從而調節 RAAS 和緩激肽系統。ACE 活性增高，打破AngII與舒血管物質緩激肽的平衡，使之成為血壓升高的一個因素，而ACEI 類藥物通過抑制 ACE活性恢復該平衡[23]。卡托普利對中老年人的高血壓降壓作用較好，臨床試驗證明老年高血壓在治療中宜與利尿劑、鈣拮抗劑聯合應用。原發性高血壓的治療目標是減少靶器官的損害，降低病死率和致殘率，提高生活質量。卡托普利既可有效降壓又可保護心臟等器官功能，故不失為一種理想的降壓藥物[24]。

Meta分析結果顯示：氯沙坦在治療高血壓療效方面與卡托普利無顯著差異，在不良反應產生方面少于卡托普利。但Mallion等[25]雙盲隨機試驗研究中發現氯沙坦在臨床降壓方面優于卡托普利。Roca Cusachs[20]等發現卡托普利組在治療高血壓時具有很高的不良反應發生率。氯沙坦與卡托普利在臨床藥理上都是對RAAS起作用，但作用部位不同。卡托普利主要作用于ACE，阻止 Ang II的生成，減少醛固酮的生成，起到降壓作用，同時減少緩激肽的降解，擴張血管，也可以降壓。然而由于緩激肽的降解減少，會引起咳嗽、水腫等不良反應，有些患者，特別是老年女性患者易發生。而氯沙坦為AT1拮抗劑，其阻斷了血管緊張素II與受體結合，抑制醛固酮的生成，且對AT1的作用比AT2強2萬～3萬倍，對AT2幾乎無作用，不會造成緩激肽在組織中積累。因此其降壓作用和卡托普利相似，但不良反應較少。服用氯沙坦依從性高于卡托普利，就高血壓藥物使用長期性原則來說，推薦使用氯沙坦。

本文納入15個研究，各研究間病例的納入排除標準相似，基線可比。12個研究均為隨機對照試驗,但均未交代具體的隨機方法,僅2個研究描述了對患者和醫師的隨機方法,但未提到盲法的實施,可能存在選擇偏倚和實施偏倚。

綜上所述，氯沙坦在降低血壓方面與卡托普利無明顯差異,干咳等不良反應發生率低于卡托普利。

1 葛均波，徐永健.內科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：257.

2 喬金彪，楊春紅，袁娜.調查分析社區老人高血壓的流行病學[J].中外醫療,2013,32(34):137-138.

3 蔣蘭琴.抗高血壓藥物的應用[J].中國醫學工程,2013,(10):191-193.

4 Akazawa H, Komuro I.Research of RAAS: progress and perspective[J].Nihon Rinsho，2012，70(9):1471-1476.

5 陶蓉.腎素—血管緊張素系統抑制劑治療高血壓的研究進展[J].上海醫藥,2013,19(1):10-13.

6 郝兵.氯沙坦與卡托普利治療高血壓的療效與安全性比較[J].中外醫療,2011,30(9):109-111.

7 劉輝.卡托普利和氯沙坦治療原發性高血壓的臨床療效對比分析[J].中國醫學工程,2013,(4):117.

8 胡繼民,袁海玲.氯沙坦對比卡托普利治療原發性高血壓的臨床研究[J].中國社區醫師：醫學專業,2012,14(4):39-40.

9 陳海琦,何琪.氯沙坦鉀和卡托普利治療高血壓療效分析[J].現代醫藥衛生,2011,22(14):2133-2134.

10 褚姣芙.氯沙坦鉀和卡托普利治療原發性高血壓115例療效對比分析[J].航空航天醫藥,2009,19(8):52-53.

11 王蕾,劉悅.氯沙坦鉀與卡托普利治療老年高血壓病的療效比較[J].中國醫藥導報,2009,6(13):90-91.

12 鄭雪榮,藍棟.氯沙坦和卡托普利治療高血壓病患者的對照研究[J].中國現代藥物應用,2008,2(23):48-50.

13 袁宏偉,王天奎.氯沙坦鉀片與卡托普利片治療高血壓病的臨床療效[J].醫藥論壇雜志,2008,29(2):56-57.

14 費品才,趙謙.氯沙坦鉀與卡托普利降壓療效比較[J].臨床薈萃,2000,15(15):689-690.

15 童寧.氯沙坦治療原發性高血壓臨床療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2007,16(9):1174-1175.

16 張志錫,王莉.氯沙坦治療輕、中度原發性高血壓療效觀察[J].職業與健康,2003,19(7):125-126.

17 李桂英,趙秋棠.氯沙坦鉀片與卡托普利片治療高血壓的比較[J].職業與健康,2004,20(2):126-127.

18 劉國富.氯沙坦治療高血壓病臨床療效觀察[J].河北醫學,2001,7(11):977-979.

19 馬康,楊魏.氯沙坦治療原發性高血壓的臨床療效觀察[J].四川醫學,2001,22(7):650.

20 Roca Cusachs A, Oigman W, Lepe L,et al.A randomized, double-blind comparison of the antihypertensive efficacy and safety of once-dailylosartan compared to twice-daily captopril in mild to moderate essential hypertension[J].Acta Cardiol，1997，52(6):495-506.

21 張春莫.沙坦類藥物的藥理作用及臨床應用[J].中國社區醫師：醫學專業,2013,15(7):7.

22 李國春,黃新武.氯沙坦在國內應用研究進展[J].中國藥師,2005,8(11):952-954.

23 顧意文,季暉.血管緊張素轉化酶抑制劑的藥理作用及臨床應用研究進展[J].臨床合理用藥雜志,2013,6(20):174-176.

24 劉建國，劉慧聰．尼群地平與卡托普利聯用治療高血壓病42例[J]．中國臨床藥理學與治療學，200l，6(3)：282．

25 Mallion JM, Bradstreet DC, Makris L,et al.Antihypertensive efficacy and tolerability of once daily losartan potassium compared with captoprilin patients with mild to moderate essential hypertension[J].J Hypertens Suppl，1995，13(1):S35-41

Meta-analysisoflosartanandcaptoprilintreatmentofessentialhypertension:comparingtheefficacyandadversereactions

WANGHui,YANGBo,SHIShaobo,ZHOUSanfeng,CAOTeng,WANGFang.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvinceWuhan430060,China

ObjectiveTo systematic review effectiveness and adverse reactions of losartan and captopril treatment difference for essential hypertension.MethodsComputer retrieval Chinese Academic Journal (1994—2013 December), VIP database (VIP), Wanfang DATA (1982—2013 December) and PUBMED(1995—2013 December) randomized controlled trials (RCT)on losartan and captopril treatment of essential hypertension difference in efficacy and adverse reactions, while the quality of the included studies were conducted with Jadad score, the results of homogeneity using RevMan 5.2 Meta-analysis software.ResultsA total of 15 relevant literature were enrolled, 13 effectiveness analysis showed that losartan and captopril antihypertensive effectiveness revealed no significant difference (OR = 1.15, 95% CI 0.89-1.47,P=0.28); 14 items of undesirable reaction analysis showed that losartan and captopril's adverse reactions difference was statistically significant (OR=0.33,95% CI 0.24-0.45,P<0.01).ConclusionLosartan and captopril showed no differences of effect on blood pressure, but with fewer adverse reactions and more safer.

Captopril; Losartan;Hypertension，essential; Meta-analysis

湖北省自然科學基金(No.2011CDC157)

430060 武漢大學人民醫院心血管內科

楊波，E-mail:yybb112@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.025

2014-01-22)