氯沙坦與卡托普利治療原發(fā)性高血壓療效 及不良反應(yīng)比較的Meta分析

王慧，楊波，石少波，周三鳳，曹騰，王芳

薈萃分析

氯沙坦與卡托普利治療原發(fā)性高血壓療效 及不良反應(yīng)比較的Meta分析

王慧，楊波，石少波，周三鳳，曹騰，王芳

目的系統(tǒng)評價氯沙坦與卡托普利治療原發(fā)性高血壓的有效性及不良反應(yīng)的差異。方法計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994年—2013年12月)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(1982年—2013年12月)及PUPMED(1995年—2013年12月)中關(guān)于氯沙坦、卡托普利治療原發(fā)性高血壓有效性及不良反應(yīng)差異的隨機對照試驗(RCT)，同時對納入的研究進行Jadad質(zhì)量評分，對同質(zhì)性結(jié)果采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入15篇相關(guān)文獻，其中13篇有效性分析結(jié)果表明，氯沙坦與卡托普利降壓有效性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.15，95%CI 0.89～1.47，P=0.28)；14項不良反應(yīng)分析結(jié)果表明，氯沙坦與卡托普利的不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.33,95%CI 0.24～0.45，P<0.01)。結(jié)論氯沙坦在降壓療效上與卡托普利無明顯差異，但不良反應(yīng)少，較為安全。

卡托普利；氯沙坦；高血壓，原發(fā)性；Meta分析

高血壓定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg[1]。作為臨床中常見的心血管疾病， 有效地防治原發(fā)性高血壓是一項重要的工作[2]。實踐證明高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心血管事件，顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負擔(dān)，改善患者預(yù)后。目前臨床上使用的抗高血壓藥物分類復(fù)雜，種類繁多，如何合理、有效、安全地使用抗高血壓藥物，使血壓平穩(wěn)達標(biāo)，有效地減少心、腦、腎等重要靶器官的損害是目前急需解決的關(guān)鍵問題[3]。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑除了對血壓穩(wěn)定、鈉水潴留等有系統(tǒng)保護作用外，其過度激活還對各種組織有直接損害作用[4]。RAAS 抑制劑主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensin II receptor blockers, ARB)和腎素抑制劑等，是高血壓治療的一線藥物[5]。為進一步探求前兩類藥物有效性及不良反應(yīng)，筆者利用Cochrane系統(tǒng)評價方法對所納入的隨機對照試驗(PCT)進行分析，比較氯沙坦和卡托普利的療效及不良反應(yīng)，期望為臨床原發(fā)性高血壓治療提供更有力的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫及PUBMEB，檢索1982年—2013年12月國內(nèi)外公開發(fā)表的中英文文獻，關(guān)鍵詞為“氯沙坦”“卡托普利”“原發(fā)性高血壓”“療效”“不良反應(yīng)”，英文關(guān)鍵詞為“l(fā)osartan”“captopril”“hypertension”“effect”“safety”。

1.2 文獻篩選和資料提取 獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準的試驗后，閱讀可能符合納入標(biāo)準的試驗全文，以確定是否符合納入標(biāo)準。所有數(shù)據(jù)通過標(biāo)準表格獨立提取，提取資料主要包括：(1)一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；(2)研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施；(3)測量指標(biāo)：血壓變化、不良反應(yīng)事件。

1.3 入選標(biāo)準與排除標(biāo)準 入選標(biāo)準：(1)氯沙坦與卡托普利治療高血壓療效和不良反應(yīng)比較的RCT；(2)>18周歲的成年原發(fā)性高血壓患者；(3)藥物療效以量表的量化性質(zhì)反映出來，且為計數(shù)資料；(4)研究一般資料齊全。排除標(biāo)準：(1)未公開發(fā)表的文獻；(2)未設(shè)對照組；(3)試驗設(shè)計不嚴謹(如診斷及療效判定標(biāo)準不規(guī)范、樣本資料交待不清或不全等)；(4)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I。

1.4 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 采用Jadad法對各獨立研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，評分包含3項，即隨機方法、盲法、失訪情況。評分1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 療效判斷標(biāo)準及結(jié)局標(biāo)準 根據(jù)衛(wèi)生部制定的《新藥臨床研究指導(dǎo)原則草案》[6]進行療效判定。顯效：舒張壓(DBP)下降≥10 mm Hg，并達到正常范圍，或雖未降至正常，但已下降≥20 mm Hg；有效：DBP下降<10 mm Hg，但已達到正常范圍，或DBP較治療前下降10～19 mm Hg，但未達到正常范圍；無效：未達到上述有效標(biāo)準。結(jié)局指標(biāo)：總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/病例總數(shù)×100%。不良反應(yīng)：服藥后引起患者主觀不適，包括咳嗽、低血壓、低血鉀、頭昏、心慌、頭痛等不適。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Rev Man 5.0軟件進行統(tǒng)計，利用計數(shù)資料的Meta分析法進行分析，并以比值比(OR)為效應(yīng)量，對多個研究結(jié)果進行合并，并計算95%可信區(qū)間(CI)。若納入的各項研究間無異質(zhì)性，即P≥0.1時，采用固定效應(yīng)模型的方法進行結(jié)果合并，P<0.1時用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及基本資料 初檢出相關(guān)文獻80篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準的60篇，然后查找全文閱讀和質(zhì)量評價后，進一步剔除結(jié)果不符合的文獻、非隨機設(shè)計的文獻和數(shù)據(jù)矛盾的文獻，最終納入15篇RCT。15篇文獻的基本信息見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效性評價： 13項研究[6，7，9～13，15～20]報道了有效例數(shù)，剔除袁宏偉等[13]研究以清除異質(zhì)性，余12項研究間無異質(zhì)性(P=0.34，I2=11%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1.15，95%CI 0.89～1.47，總效應(yīng)檢驗Z=1.07，P=0.28，表明氯沙坦與卡托普利治療高血壓有效性無顯著性差異。

圖1 2組治療高血壓有效性的Meta分析森林圖

偏倚分析：以比值比為橫軸，比值比對數(shù)值為縱軸。其漏斗圖對稱，故所選的12篇文獻所含的數(shù)據(jù)不存在明顯的偏倚性，Meta分析結(jié)果可信。見圖2。

圖2 有效性偏倚分析漏斗圖

2.2.2 不良反應(yīng)評價： 13項研究[7，8，10～20]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，剔除李桂英等[17]、Roca Cusachs等[20]研究以消除異質(zhì)性，余11項研究間無異質(zhì)性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.33，95%CI 0.24～0.45，總效應(yīng)檢驗Z=7.09，P<0.01，表明氯沙坦與卡托普利治療高血壓不良反應(yīng)有顯著性差異。

表1 納入文獻的基本資料比較

圖3 2組治療高血壓不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

偏倚分析：以比值比為橫軸，比值比對數(shù)值為縱軸，其漏斗圖對稱，故所選的11篇文獻所含的數(shù)據(jù)不存在明顯的偏倚性，Meta分析結(jié)果可信。見圖4。

圖4 不良反應(yīng)偏倚分析漏斗圖

2.3 敏感性分析 比較固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果，最終結(jié)論一致。

3 討 論

ARB類抗高血壓藥為血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑，可選擇性地與AT1結(jié)合，阻斷血管緊張素II(AngII) 引起的收縮血管、促進醛固酮分泌的作用，從而降低高血壓。 臨床試驗和循證證據(jù)研究表明，ARB類藥物的降壓作用持久，具有保護心、腦、腎和大血管等靶器官的作用，具有很好的臨床優(yōu)勢[21]。氯沙坦是1994年上市，并應(yīng)用于臨床的非肽類AT1受體拮抗藥，為新型抗高血壓藥物，其通過競爭性拮抗AT1，阻斷AngII而發(fā)揮效應(yīng)[22]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 最初于1956年被發(fā)現(xiàn)。1981 年，首個血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)卡托普利經(jīng)由美國食品和藥品管理局批準使用。到目前為止，至少有 12 種 ACEI 類藥物獲準上市使用。ACE 也被稱作羧基組織蛋白酶或肽基二肽酶 A，其作用為催化血管緊張素I(AngI) 轉(zhuǎn)化為AngII，裂解緩激肽 C 末端二肽，從而調(diào)節(jié) RAAS 和緩激肽系統(tǒng)。ACE 活性增高，打破AngII與舒血管物質(zhì)緩激肽的平衡，使之成為血壓升高的一個因素，而ACEI 類藥物通過抑制 ACE活性恢復(fù)該平衡[23]。卡托普利對中老年人的高血壓降壓作用較好，臨床試驗證明老年高血壓在治療中宜與利尿劑、鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用。原發(fā)性高血壓的治療目標(biāo)是減少靶器官的損害，降低病死率和致殘率，提高生活質(zhì)量。卡托普利既可有效降壓又可保護心臟等器官功能，故不失為一種理想的降壓藥物[24]。

Meta分析結(jié)果顯示：氯沙坦在治療高血壓療效方面與卡托普利無顯著差異，在不良反應(yīng)產(chǎn)生方面少于卡托普利。但Mallion等[25]雙盲隨機試驗研究中發(fā)現(xiàn)氯沙坦在臨床降壓方面優(yōu)于卡托普利。Roca Cusachs[20]等發(fā)現(xiàn)卡托普利組在治療高血壓時具有很高的不良反應(yīng)發(fā)生率。氯沙坦與卡托普利在臨床藥理上都是對RAAS起作用，但作用部位不同?？ㄍ衅绽饕饔糜贏CE，阻止 Ang II的生成，減少醛固酮的生成，起到降壓作用，同時減少緩激肽的降解，擴張血管，也可以降壓。然而由于緩激肽的降解減少，會引起咳嗽、水腫等不良反應(yīng)，有些患者，特別是老年女性患者易發(fā)生。而氯沙坦為AT1拮抗劑，其阻斷了血管緊張素II與受體結(jié)合，抑制醛固酮的生成，且對AT1的作用比AT2強2萬～3萬倍，對AT2幾乎無作用，不會造成緩激肽在組織中積累。因此其降壓作用和卡托普利相似，但不良反應(yīng)較少。服用氯沙坦依從性高于卡托普利，就高血壓藥物使用長期性原則來說，推薦使用氯沙坦。

本文納入15個研究，各研究間病例的納入排除標(biāo)準相似，基線可比。12個研究均為隨機對照試驗,但均未交代具體的隨機方法,僅2個研究描述了對患者和醫(yī)師的隨機方法,但未提到盲法的實施,可能存在選擇偏倚和實施偏倚。

綜上所述，氯沙坦在降低血壓方面與卡托普利無明顯差異,干咳等不良反應(yīng)發(fā)生率低于卡托普利。

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Meta-analysisoflosartanandcaptoprilintreatmentofessentialhypertension:comparingtheefficacyandadversereactions

WANGHui,YANGBo,SHIShaobo,ZHOUSanfeng,CAOTeng,WANGFang.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvinceWuhan430060,China

ObjectiveTo systematic review effectiveness and adverse reactions of losartan and captopril treatment difference for essential hypertension.MethodsComputer retrieval Chinese Academic Journal (1994—2013 December), VIP database (VIP), Wanfang DATA (1982—2013 December) and PUBMED(1995—2013 December) randomized controlled trials (RCT)on losartan and captopril treatment of essential hypertension difference in efficacy and adverse reactions, while the quality of the included studies were conducted with Jadad score, the results of homogeneity using RevMan 5.2 Meta-analysis software.ResultsA total of 15 relevant literature were enrolled, 13 effectiveness analysis showed that losartan and captopril antihypertensive effectiveness revealed no significant difference (OR = 1.15, 95% CI 0.89-1.47,P=0.28); 14 items of undesirable reaction analysis showed that losartan and captopril's adverse reactions difference was statistically significant (OR=0.33,95% CI 0.24-0.45,P<0.01).ConclusionLosartan and captopril showed no differences of effect on blood pressure, but with fewer adverse reactions and more safer.

Captopril; Losartan;Hypertension，essential; Meta-analysis

湖北省自然科學(xué)基金(No.2011CDC157)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

楊波，E-mail:yybb112@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.025

2014-01-22)