原發性骨髓纖維化的治療進展

譚栩，楊澤松，彭曦，李珍綜述 陳建斌審校

綜 述

原發性骨髓纖維化的治療進展

譚栩，楊澤松，彭曦，李珍綜述 陳建斌審校

骨髓纖維化，原發性；異基因造血干細胞移植；JAK2抑制劑

原發性骨髓纖維化(PMF)是一種不常見的造血干細胞克隆性增殖性疾病(MPN)，以骨髓纖維組織增生并髓外造血為特點，出現進行性貧血、脾臟腫大，伴有發熱、乏力、盜汗、消瘦等全身癥狀。在MPN中生存期和生活質量都是最差的，中位生存期約5年，最終將進展為骨髓衰竭或轉化為急性白血病。近年來低強度預處理的造血干細胞移植和靶向藥物等已經用于PMF的治療并初顯療效，現將PMF治療進展作一綜述。

1 PMF概述及臨床表現

PMF屬于BCR-ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤。研究發現其發病原因可能是由于造血祖細胞的獲得性突變所引起激酶信號途徑失調、異常細胞因子表達和克隆性骨髓增殖。PMF以骨髓纖維組織增生并髓外造血為特點，以貧血與脾大為主要臨床表現，多數發生在50～70歲。早期臨床表現不典型，多數無癥狀。中期可出現乏力、消瘦或脾大所致的腹脹感。實驗室檢查中，多數患者就診時有輕重不等的貧血，通常為正細胞正色素貧血，血涂片可見淚滴樣及多染性紅細胞，約70%出現幼粒、幼紅細胞。骨髓穿刺呈“干抽”現象是骨髓纖維化的特征。骨髓活檢可見到大量網狀纖維組織，為本病的診斷依據。染色體檢查可發現半數患者出現異常，但無pH染色體?？傮w預后差，中位生存年齡約5年，最終將進展為骨髓衰竭或轉為急性白血病。

近期，經過國際協作組的研究，加強版的國際動態預后評分系統(DIPSS-plus)已經問世，此系統結合了核型、血小板計數和輸血狀態的預后信息，見表1。預后不良因素包括年齡>65歲、全身癥狀(診斷前1年體質量下降>10%、不明原因的發熱、嚴重盜汗超過1個月)、Hb<100 g/L、PLT<100×109/L、WBC>25×109/L、外周血原始細胞≥0.010、輸血依賴、不良核型[復雜核型、+8、-7/7q-、i(17q)、inv(3)、-5/5q-、12p-或11q23][1]。

表1 DIPSS-plus危險分組

2 原發性骨髓纖維化的治療

目前PMF的治療方法根據病情的嚴重程度來進行治療。首先是常規藥物治療，其次就是放療以及臨床試驗性藥物治療，最后是造血干細胞移植。根據預后分組選擇治療策略，有學者建議根據DIPSS-plus預后評分選擇治療方案。見圖1[2]。

圖1 原發性骨髓纖維化患者的治療選擇

2.1 常規藥物治療

2.1.1 改善貧血： Hb<100 g/L時開始治療。常規藥物包括糖皮質激素、雄激素、紅細胞生成素和免疫調節劑，根據患者的年齡及耐受情況等選擇合適藥物。初治患者可聯合糖類皮質激素與雄性激素進行治療，至少3個月，如果療效好，雄激素繼續服用，但皮質激素用量需逐漸減量[3]。EPO適用于EPO<100 U/L的患者，對輸血依賴的患者效果欠佳，用于中度以上的脾臟腫大患者可能會加重脾大。嚴重貧血的可輸注紅細胞，文獻報道對于輸血依賴的患者，多次輸血需去鐵治療，可減少輸血次數[4]。

免疫調節劑的作用主要有抗血管新生，下調TNF-α和IL-6，上調IL-2和TNF-α及增強T細胞和NK細胞增殖與活性。其中用于改善PMF患者的貧血、血小板減少等癥狀的較常見的藥物就是沙利度胺，先從小劑量(50～100 mg/d)開始，緩慢增加用量。但大劑量沙利度胺(100～600 mg/d)會出現便秘、嗜睡、頭痛、神經炎等不良反應,大部分患者難以耐受而退出治療。為了避免這些不良反應，研究者采用小劑量沙利度胺(50 mg/d)和聯合尼松治療，此方法能夠減少不良反應同時又縮短不良反應的時間[5]。雷那度胺是沙利度胺的衍生物，近年來有取代沙利度胺的趨勢，不但對TNF-α的抑制作用加強，且不良反應明顯減輕，能有效治療伴有5q-細胞遺傳學異常的PMF。沙利度胺的另一種衍生物pomalidomide，為第3代免疫調節劑，主要不良反應包括中性粒細胞減少和血栓形成，其神經毒性明顯低于沙利度胺，骨髓抑制作用明顯低于雷那度胺。近期Begna等[6]進行的II期臨床試驗表明小劑量(0.5 mg/d)對JAK2 V617F陽性患者的療效明顯優于陰性者。

2.1.2 減輕脾臟腫大 (1)化療：歐洲白血病網建議的藥物包括克拉曲濱(每日5 mg/m2，輸注2 h，連用5 d，每月1個療程，重復4～6個療程)、馬法蘭(2.5 mg，每周3次)、白消安(2～4 mg/d)[7]。不可忽視的是，羥基脲自然是化療的第一選擇，其用量控制20～30 mg/kg,縮脾有效率約40%。但是使用羥基脲會出現貧血或紅細胞形態異常、白細胞減少、血小板減少等不良反應。(2)放射治療： 如果患者有以下癥狀之一可以選擇放射治療：嚴重的脾區疼痛、脾臟顯著腫大、禁忌切脾、脊髓壓迫癥狀、髓外纖維造血性腫瘤等癥狀。放射治療的優點是有顯著的縮脾效果，缺點是作用時間不持久，大約是3～6個月。(3)脾切除： 由于脾臟是髓外造血器官，切除脾臟后可能會引起肝臟快速增大，血小板急劇增加，所以該方法有一定的限定人群。該方法適用于：①如果巨脾出現明顯的壓迫癥狀后又持續出現脾梗死，從而造成持續性疼痛。②血小板急劇減少或者出現溶血癥狀是由于脾功能亢進導致的患者，在長期藥物治療無效可以采用這個方法。而對血小板偏高者，并且手術后容易發生靜脈內血栓，此類患者一般被視為脾切除手術禁忌證。脾臟腫大是擬行造血肝細胞移植患者的不良預后因素，因此有學者建議脾臟顯著增大的患者移植前應先行脾切除。

2.2 異基因造血干細胞移植 目前，惟一可能治愈PMF的治療手段就是異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)[8]，但是其風險大，有較高的術后并發癥發生率(慢性移植物抗宿主病、感染等)和病死率[9～11]，且目前還沒有確鑿的證據證實allo-HSCT與生存期延長相關。一項對289例PMF患者的大型回顧性分析結果提示，1年間非血緣供受者間的allo-HSCT病死率達27%～43%[10]。所以對患者根據危險因素分組，選擇治療方案具有重要的意義。Cervantes等[12]和Dingle等[13]都提出了依據患者年齡和預后危險度選擇治療方案的原則，均認為對于高?；颊?，應行allo-HSCT。中危-2組患者由于生存期小于3年，故allo-HSCT仍為一線治療方案。低危組患者生存期長可暫予以對癥支持治療。

根據研究表明，能否治愈的一項重要因素就是年齡，清髓性allo-HSCT的5年生存率，年齡>45歲患者僅14%，而45歲以下患者為62%[14]。但PMF患者年齡大多在50～60歲以上，清髓性allo-HSCT死亡風險高。研究發現清髓性和非清髓性allo-HSCT療效相當，因此部分清髓到非清髓的各種減低劑量預處理(reduced intensity conditioning，RIC)方案得以推出，且已在因年齡過高或有合并癥而無法接受清髓性SCT的PMF患者中成功應用。一項RIC回顧性研究中，21例平均年齡54歲、中/高?；颊撸貌煌腞IC方案進行預處理，并接受了來自親緣供者的allo-HSCT，第1年非因疾病復發病死率(non-relapse mortality，NRM)為10%，2．5年總生存率為85%[15]。最近的一項RIC前瞻性研究，參與該研究的103例患者(平均年齡為55歲)以低劑量白消安/氟達拉濱預處理，1年內非復發病死率為16%，32%的患者經歷了慢性移植物抗宿主疾病，3年總生存率為70%，3年內總復發率為22%[16]?？梢奟IC可減低移植相關病死率，改善allo-HSCT患者的預后。近年來，從國際血液和骨髓移植研究中心的數據顯示，進行allo-HSCT的數量逐漸增多，考慮與降低預處理方案強度，使老年MF患者及合并高風險疾病的患者有機會行allo-HSCT有關[17，18]。另外，JAK2抑制劑的使用可改善MF患者的生存質量，也可能增加了可進行allo-HSCT的患者人數。

移植的時機對療效同樣重要。臨床實踐中，讓患者做干細胞移植是推后的治療手段。但如果患者有不良的細胞遺傳學(尤其是17號染色體)異常和/或疾病進展的臨床表現(比如原始細胞增多，嚴重血小板減少)，或轉為急性白血病，預示生存期<1年[19]，則迫切的需要干細胞移植不能拖延。有研究表明在纖維化階段進行allo-HSCT的成功率為50%～80%，但發生白血病轉化后移植成功率降為25%～40%[20]。因此PMF患者應盡早進行危險度評估，預后評分差及高齡患者早期進行適宜方案的干細胞移植對改善纖維化程度、降低移植相關病死率及延長生存時間十分關鍵。

2.3 靶向藥物治療 目前的藥物性治療基本上為姑息性治療，不能改變PMF的進展，更不能達到完全治愈PMF，所以研究者嘗試利用各種新藥，采用臨床試驗的方法來測試藥物的可行性，其中JAK2抑制劑是比較成功的代表。JAK2 V617F突變發生在約50%的PMF患者。常用的JAK2抑制劑分特異性(I類)和非特異性(II類)2種。一些已在中高危PMF患者中開始使用。

2.3.1 INCB018424(ruxolitinib)： 是一個高選擇性、口服生物利用度高的IAK1和JAK2抑制劑，2011年Incyte公司公布了ruxolitinib治療MF患者(包括原發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥性和原發性血小板增多癥后骨髓纖維化患者)的COMEORT-I及COMEORT-II的研究成果顯示[21，22]， 528例患者參與了該藥的安全性和有效性評價研究。研究分為3組：ruxolitinib組、安慰劑組(糖丸)和目前最佳療法(化療藥物羥基脲或糖皮質激素)組。與安慰劑組和目前最佳療法組相比，ruxolitinib組50%以上患者腫大的脾臟至少縮小了35%。同樣，與安慰劑組相比，接受ruxolitinib治療的大部分患者觀察到的骨髓纖維化相關癥狀(包括腹部不適、盜汗、瘙癢、肌肉和骨骼疼痛)減輕50%以上。治療組報告的最嚴重的不良反應包括血小板水平低(血小板減少癥)、貧血、乏力、腹瀉、氣短(呼吸困難)、頭痛、頭暈和惡心。JAK抑制劑臨床發展是非常樂觀的，并且最佳的治療時機、劑量和治療時間會將變得更加確切。

2.3.2 TG101348： 對JAK2選擇性強于JAK1，一個I/II期多中心臨床試驗[23]對59例MF患者的臨床療效及安全性進行了研究，最大耐受劑量為680 mg/d，28 d為1個療程，不良反應為可逆的和無癥狀的血清淀粉酶升高，胃腸道反應較大，約70%的患者出現惡心嘔吐，貧血、血小板減少、中性粒細胞減少的發生率分別為35%、24%和10%。但在患者用滿6個療程時，已有近60%的患者脾臟縮小大于50%，且大部分合并高白細胞及高血小板的患者血細胞計數恢復正常。TG101348可以明顯減低JAK2 V617F突變的基因負荷，40%的患者突變基因負荷減少大于50%，TG101348也減少血液中炎性因子的含量，50%以上患者的夜間盜汗、疲勞、皮膚瘙癢及咳嗽癥狀迅速好轉。

2.3.3 CEP-701(Lestaurtinib)： CEP-701是口服的JAK2及FLT3抑制劑， II期臨床試驗選取22例JAK2 V617F陽性的PMF患者，劑量為80 mg，每天2次。其中6例(27%)臨床癥狀明顯緩解,中位起效時間為3個月，療效維持時間14個月以上。但是，8例(36.4%)出現3/4級不良反應，6例(27.3%)需要降低劑量，主要不良反應是骨髓抑制和胃腸道反應。胃腸道毒性顯著，腹瀉、惡心、嘔吐發生率分別為72%、50%和27%。在減少炎性細胞因子水平和JAK2 V617F突變的基因負荷沒有明顯療效[24]。

2.3.4 CYT-387： 在完成了對36例PMF患者I/II期臨床試驗后結果顯示[25]，貧血癥狀改善應答率為63%(IMG-MRT標準)，5例患者脫離輸血，37%的患者脾臟體積減小至少50%以上。提示CYT-387在改善貧血的方面療效佳。不良反應方面，未見4級非血液學不良反應，3級非血液學不良反應包括轉氨酶升高2例，堿性磷酸酶升高2例，頭痛2例，脂肪酶升高l例，QTc延長1例，13例(36.1%)出現自限性的首劑效應包括頭昏目眩和低血壓，8例(22.2%)出現3/4級血小板減少，1例突然出現3級貧血。

2.4 中醫治療 本病屬難治性血液系統疾病，病因未明確，中醫中藥治療鮮見，在現有的文獻報道中，以活血化瘀解毒法治療居多。蔡寅宵等[26]報道用清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結法治療12例IMF結果好轉者1例，進步者8例，無效者2例，治療后臨床癥狀消失2例，臨床癥狀明顯改善7例，改善不明顯3例，提示活血化瘀法治療IMF有一定療效。

3 總結與展望

PMF發生的原因至今還沒有非常明確，可見這種病是非常復雜的，它是基于多種基因以及染色體的改變而導致的[27，28]。減低預處理劑量的非清髓allo-HSCT，已使部分患者獲得緩解，但仍有大部分患者因各種原因不適用于此方法。但如果只是靠藥物來維持，從而達到控制病情是不可能的；目前研究者已經開始著手使用一些藥物聯合應用，一些靶向IAK2V617F突變的新藥已經進入或完成臨床試驗，明顯改善患者的生活質量。JAK2抑制劑對PMF患者的療效是明確的，但是PMF患者的突變基因不僅如此，還包括MPL、CBL等，因此仍有局限性[29，30]。臨床療效及藥物不良反應的最佳比例很關鍵。希望不久的將來能達到逆轉PMF進程的目的，使得恢復骨髓的基本造血功能成為可能。隨著醫學的進步和發展，PMF發生的分子機制將會被詳細地闡明。此外，根據不同地域人的身體素質，或許適合于西方國家患者的藥物及劑量不一定適合于我國患者，所以還需要進一步的實驗室及臨床試驗驗證。

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