體外循環預充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液對 老年心臟手術患者肝腎功能的影響

張麗偉，吳振宇，戚小航，范承飛，趙衛東，王景梅

臨床研究

體外循環預充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液對 老年心臟手術患者肝腎功能的影響

張麗偉，吳振宇，戚小航，范承飛，趙衛東，王景梅

目的觀察體外循環心肺轉流(CPB)預充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬汶)對老年心臟手術患者肝腎功能的影響。方法2011年6月—2013年8月在CPB下行心臟瓣膜置換術的老年風濕性心臟病患者60例，ASA II～III級。隨機分為A、B 2組，每組30例。2組患者均采用相同的麻醉方法和CPB管理，A組CPB時預充萬汶1 000 ml+復方電解質注射液(勃脈力A) 500 ml，B組CPB時預充聚明膠肽注射液(菲克雪濃)1 000 ml+勃脈力A 500 ml,術中采用相同的心肌保護方法。2組均于術前1 d(T1)、術畢即刻(T2)、術后1 d(T3)、術后5 d(T4) 抽取肘靜脈血，檢測肝功能指標(ALT、AST、TBIL、DBIL)和腎功能指標(BUN、SCr、UA、Cys-C、β2-MG)的變化，并進行比較分析。結果(1)肝功能：與T1時比較，2組ALT于T2～4均持續上升(P<0.05)，AST、TBIL水平于T2、T3升高，至T4下降但仍高于T1(P<0.05)；DBIL于T2、T3升高(P<0.05)，至T4下降至T1時水平(P>0.05)。而2組間不同時間點比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。(2)腎功能：動態觀察2組均呈現相同的變化趨勢：與T1時比較，BUN于T2時無顯著變化(P>0.05)，T3時達最高值(P<0.05)，T4時降至手術前水平(P>0.05)；SCr于T2時顯著升高(P<0.05)，T3時達最高值(P<0.05)，T4時下降至手術前水平(P>0.05)；UA、Cys-C于T2時顯著上升并達峰值(P<0.05)，T3時顯著下降，但仍高于T1時水平(P<0.05)，至T4時下降至手術前水平(P>0.05)；β2-MG于T2時顯著上升并達峰值(P<0.05)，T3、T4時均顯著下降，至手術前水平(P>0.05)。2組間不同時點比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結論萬汶作為CPB預充液應用于老年心臟手術患者未造成明顯肝腎功能損傷，對肝腎功能的影響與菲克雪濃無明顯差異。

體外循環；肝功能；腎功能；羥乙基淀粉130/0.4；老年人

心臟直視手術需要在體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)支持下進行。目前在CPB的支持下，外科技術不斷提高，臨床CPB越來越安全。但是CPB終歸是非生理過程，尤其對于老年人，因其應激能力差，肝腎功能儲備差，因此更容易導致各種并發癥的出現，甚至會使患者死亡。因此，老年人的CPB管理成為國內外灌注醫師研究的焦點。現對比觀察CPB預充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬汶)和聚明膠肽注射液(菲克雪濃)對老年心臟手術患者肝腎功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年6月—2013年8月在我院行CPB下心臟瓣膜置換術的老年風濕性心臟病患者60例，ASA II～III級。入選標準：(1)診斷均符合風濕性心臟病臨床診斷標準，且均有瓣膜置換術指征；(2)年齡65～75歲；(3)未合并呼吸、消化、泌尿系統疾病；(4)肝腎功能、血液生化及凝血指標均在正常范圍，且均無血液系統異常史、糖尿病史；(5)全部患者知情同意，均簽訂知情同意書。60例患者中男26例，女34例；年齡62～74(68±6)歲；體質量51～73(62±11)kg；身高163～181(172±9)cm；體表面積(1.68±0.18)m2。手術種類：二尖瓣置換術40例，主動脈瓣置換術6例，二尖瓣聯合三尖瓣置換術14例；ASA II級33例，III級27例。60例患者隨機分為A、B 2組，每組30例。A組男15例，女15例；年齡65～74(68±6)歲；體質量53～73(66±8)kg；身高162～181(173±6)cm；體表面積(1.66±0.20)m2；手術種類：二尖瓣置換術19例，主動脈瓣置換術4例，二尖瓣聯合三尖瓣置換術7例；ASA II級18例，III級12例。B組男11例，女19例；年齡62～73(69±5)歲；體質量51～72(65±10)kg；身高163～180(172±8)cm；體表面積(1.72±0.19)m2；手術種類：二尖瓣置換術21例，主動脈瓣置換術2例，二尖瓣聯合三尖瓣置換術7例；ASA II級15例，III級15例。2組患者性別、年齡、身高、體質量、體表面積、手術種類、ASA分級等情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉與CPB方法 2組患者均采用相同的麻醉方法和CPB管理，患者術前禁食水8 h，術前30 min肌內注射嗎啡0.1 mg/kg，進入手術室后監測心電圖，動脈血氧飽和度(SpO2)，開放靜脈通路，左側橈動脈穿刺置管持續監測動脈壓。麻醉誘導：咪達唑侖0.2～0.4 mg/kg、芬太尼0.2～1 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、維庫溴銨0.2 mg/kg靜脈注射，麻醉維持為靜脈注射芬太尼及咪達唑侖，維庫溴銨間斷靜脈注射。術中根據血流動力學合理使用血管活性藥，根據血氣分析結果調整患者酸堿平衡及電解質。全組采用正中劈開胸骨建立體外循環，常規經升主動脈、上下腔靜脈插管，建立CPB。A組CPB時預充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬汶，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司生產)1 000 ml+復方電解質注射液(勃脈力A，上海百特醫療用品有限公司生產)500 ml；B組CPB時預充聚明膠肽注射液(菲克雪濃，武漢華龍生物制藥有限公司生產)1 000 ml+勃脈力A 500 ml。CPB中采用中低溫管理進行非搏動灌注，鼻咽溫降至28～32℃，維持紅細胞壓積25%～30%。灌注流量2.0～2.6 L·m-2·min-1，維持灌注壓力60～80 mm Hg，采用α穩態管理血氣分析。心肌保護方法：經升主動脈根部或左右冠狀動脈開口處灌注晶體停搏液20 ml/kg進行心肌保護，每隔30 min復灌1次，劑量減半，心肌局部予以冰水保持低溫。手術操作完畢，復溫，開放升主動脈，自動或除顫復跳，溫度復至鼻咽溫、直腸溫36℃左右，血流動力學穩定停CPB，魚精蛋白中和肝素，使激活全血凝固時間(ACT)維持在120 s左右，止血關胸后回重癥監護病房(ICU)。密切觀察病情變化及不良反應。

1.3 監測指標 2組均于術前1 d(T1)、術畢即刻(T2)、術后1 d(T3)、術后5 d(T4)抽取肘靜脈血檢測，肝功能指標包括：谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)；腎功能指標包括：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(UA)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys-C)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)等。ALT和AST用干化學法進行檢測, TBIL、DBIL采用氧化酶法檢測，SCr檢測采用Jaffet 反應速率法進行檢測,BUN檢測采用腺酶—谷氨酸脫氫酶法進行檢測， UA、Cys-C及β2-MG均采用ELISA法進行檢測,上述指標檢測試劑盒均由上海德塞公司提供，采用日立7600生化分析儀進行檢測。手術前后密切觀察患者生命體征變化情況。

2 結 果

2.1 一般情況比較 2組患者均順利完成手術，手術時間、轉流時間、阻斷時間等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。表明2組間手術情況基本均衡一致。見表1。

表1 2組手術時間、轉流時間、阻斷時間比較

2.2 肝功能指標比較 動態觀察2組均呈現相同的變化趨勢：與T1時比較，ALT于T2～T4呈持續上升(P<0.05)，至T4時達最高值(P<0.05)；AST、TBIL水平于T2上升(P<0.05)，至T3達最高水平(P<0.05)，至T4又下降，但仍高于T1水平(P<0.05)；DBIL于T2上升(P<0.05)，至T3達最高水平(P<0.05)，至T4下降至T1時水平(P>0.05)。而2組間不同時點比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不同時段肝功能指標比較

注：與T1比較，*P<0.05;與T2比較，#P<0.05；與T3比較，△P<0.05

2.3 腎功能指標比較 動態觀察2組均呈現相同的變化趨勢：與T1時比較，BUN于T2時無顯著變化(P>0.05)，T3時達最高值(P<0.05)，T4時降至手術前水平(P>0.05)；SCr于T2時顯著升高(P<0.05)，T3時達最高值(P<0.05)，T4時下降至T1水平(P>0.05)；UA、Cys-C于T2時顯著上升并達峰值(P<0.05)，T3時顯著下降，但仍高于T1時水平(P<0.05)，至T4時下降至T1水平(P>0.05)；β2-微球蛋白于T2時顯著上升并達峰值(P<0.05)，T3、T4時均顯著下降，至T1水平。2組間不同時點比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 不良反應 2組手術過程中均未發現與預充液相關的不良反應，患者均順利完成手術。

表3 2組手術前后不同時段腎功能指標比較

注：與T1比較，*P<0.05;與T2比較，#P<0.05；與T3比較，△P<0.05

3 討 論

目前關于老年患者CPB預充方案尚無統一標準，國內大多數醫學中心都在預充液中加入一定比例的膠體以減少轉流開始后血漿膠體滲透壓的大幅度降低，菲克雪濃為國產明膠類代血漿，近年來廣泛用于 CPB預充，取得了良好的效果，且未見明顯不良反應發生。

萬汶是德國費森尤斯卡比公司推出的新一代中分子羥乙基淀粉制劑(羥乙基淀粉130/0.4)，動物實驗及臨床試驗表明，其既保留了老一代羥乙基淀粉的擴容效力，又顯示出更好的藥理特性和安全性[1，2]，被認為是目前最為理想的膠體液。萬汶是目前應用于臨床的分子量分布范圍最窄的中分子淀粉，約130 kDa。與菲克雪濃相比，其分子量大，半衰期長，能夠較長時間的擴容。再加上其較低的羥乙基化取代級，使得該淀粉溶液的體內分子量比較低。萬汶不僅能提高血漿膠體滲透壓，還能降低毛細血管的通透性，防止大分子蛋白滲漏到組織間隙，因此對于老年人的CPB管理更有應用價值。

關于萬汶對肝功能的影響，國內外的報道均較少。Jacob等[3]研究發現，肝病患者接受萬汶進行小容量復蘇治療，與輸注白蛋白的患者比較，住院時間短。萬汶擴容治療可以減輕肝組織的氧分壓及氧耗。萬汶對肝臟的保護作用主要是因為其有較強的清除氧自由基的能力，使細胞損傷程度明顯減輕。萬汶能夠達到很好的血容量擴張，并且能長時間維持血管內容量，穩定血流動力學，有助于改善血流動力學參數、微循環灌注、組織灌注、抑制中性粒細胞活化和調控全身炎性反應、清除組織代謝產物，進而改善缺血缺氧后造成的組織損傷。有文獻報道認為萬汶和菲克雪濃均可安全用于各類心臟手術[4]，但亦有文獻報道認為2種膠體對 CPB心臟手術患者的肝功能存在亞臨床損傷[5～7]。Boldt等[8]報道關于反復應用羥乙基淀粉130/0.4有可能導致嚴重的門脈高壓、肝功能衰竭，估計可能與羥乙基淀粉130/0.4蓄積在肝臟Kupffer細胞和肝細胞溶酶體內有關。

本研究結果顯示，萬汶和菲克雪濃應用于老年人心臟手術中，2組間各項肝功能指標差別均無統計學意義(P>0.05)，術后肝功能指標均有不同程度的升高，表現為：ALT于術后5 d(T4)時明顯升高；AST、TBIL于術畢均呈上升趨勢，至術后1 d(T3)達最高水平，后呈下降趨勢，但仍高于術前水平；DBIL于術畢呈上升趨勢，至術后1 d(T3)達最高水平，后下降至術前水平。2組患者均呈現相同的變化趨勢。考慮CPB本身也可能是肝功能改變的主要原因[9，10]，非生理狀態的CPB平流灌注及其導致的不同程度的低血壓，相對低流量灌注，氧自由基和兒茶酚胺的產生以及微栓的形成等，均可以導致短暫的亞臨床肝功能損害[4，11]。本研究中萬汶和菲克雪濃的用量相對較少，遠低于最大許可劑量50 ml/kg，2組間各項肝功能指標差別均無統計學意義，說明萬汶和菲克雪濃對肝功能的影響無明顯差異。

萬汶對腎功能的影響亦存在爭論，有正面的研究結果證明，萬汶對腎功能無損傷。靜脈輸注萬汶以后，不會引起腎臟組織氧耗增加[12]。國內外研究表明，羥乙基淀粉 130/0.4對腎功能和凝血功能的影響較小，可安全用于臨床[13～15]。賀永進等[16]研究發現，在應用萬汶行急性高容量血液稀釋時，腎臟較少產生毒性代謝產物，循環受影響較輕且改善較快，腎血流量能夠較快恢復，可較快地改善腎臟的氧代謝情況，促進腎功能恢復。萬汶輸入體內后，短期內其分子量維持在高于腎閾值的水平[17]，可從血液中快速完全清除，從而保證了萬汶應用的安全性。但是，仍有負面的研究結果證明萬汶對腎功能有損害。Boldt等[8]報道，使用羥乙基淀粉130/0.4后，患者的血肌酐濃度升高。但對于正常外科手術的患者，應用膠體溶液擴容是否對腎功能有影響還沒有明確的證據。

本結果顯示，2組術后腎功能各指標均不同程度升高，BUN、SCr于術后1 d(T3)明顯升高，于術后5 d(T4)降至術前水平；UA、Cys-C于術后即明顯上升，至術后1 d(T3)時仍處于較高水平，于術后5 d(T4)時降至術前水平；β2-MG于術畢即顯著上升，但于術后1 d(T3)即降至術前水平。2組患者均呈現相同的變化趨勢。說明適量應用萬汶和菲克雪濃作為老年人心臟手術CPB預充液均未造成明顯腎功能損傷，且二者對老年人腎功能的影響無明顯差異。

由于本研究所納入的病例均為術前肝腎功能正常的老年人，各項指標的異常，除預充液成分的影響外，血液稀釋效應及 CPB本身對患者生理狀態的干擾均可能是其形成原因。

綜上，本結果與絕大部分贊成羥乙基淀粉130/0.4對肝腎功能影響輕微的觀點一致[14，15]，認為術前肝腎功能正常的老年人適量應用萬汶作為CPB預充液對患者肝腎功能無明顯影響。但由于各方面條件的限制，本研究圍術期所涵蓋的時間相對偏短，仍需大樣本追蹤更長時間跨度的調查以進一步驗證本結論。

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066000 秦皇島市第一醫院麻醉科(張麗偉、吳振宇、戚小航、范承飛、王景梅)，心血管外科(趙衛東)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.026

2013-12-25)