中性粒細胞胞漿抗體陰性韋格納肉芽腫1例及文獻復習

方浩徽 牛 華 劉 煒

中性粒細胞胞漿抗體陰性韋格納肉芽腫1例及文獻復習

One case of Wegener′s granulomatosis with negative anti-neutrophil cytoplasmic antibodies

方浩徽 牛 華 劉 煒

肺； 韋格納肉芽腫； 粒細胞抗體

病例資料

患者，男性，37歲。因“咳嗽、咳痰伴盜汗1個月”于2013年3月22日入院。患者入院前一月無明顯誘因下出現咳嗽、咳黃膿痰，每日數口，伴有盜汗，無發熱、痰血等，在當地診所口服“頭孢類”抗生素5 d，癥狀無緩解，近1周出現右側胸痛，外院2013年3月20日胸部CT示：兩肺多發片狀、結節狀陰影，兩肺上葉較多，多為胸膜下，密度不均勻，邊界模糊，內部有支氣管充氣征，縱膈內見多個淋巴結，見圖1，擬“肺炎”收入院進一步診治。患者病程中飲食、睡眠尚可，二便正常，體重未減。入院查體：神清，精神可，淺表淋巴結未及腫大，口唇無紫紺，兩肺呼吸音較粗，未聞及明顯干濕性啰音，HR 90次/min，律齊；余查體無殊。入院后查血常規示：WBC 12.41×109/L，N 80.9%，CRP 91.37 mg/L，提示感染象；G試驗示：GSY<100 pg/ml；痰革蘭氏染色示：可見革蘭氏陽性球菌成雙排列；痰厚片示：未檢出抗酸桿菌；腎功能示：Cr 110.8 μmol/L，BUN、UA正常；心電圖、肝功能、血糖、血脂、電解質、血凝、尿常規均正常；血結核抗體：陽性。

入院后給予“頭孢西丁、左氧氟沙星”等抗炎、平喘對癥治療，癥狀改善不明顯；2013年3月27日氣管鏡檢查：未見異常；鏡檢刷片細胞學：見部分纖毛柱狀上皮細胞；氣管鏡灌洗液結核PCR示：陰性；氣管鏡刷片未檢出抗酸桿菌；灌洗液培養示：經48 h培養無致病菌生長，培養7 d未見真菌生長；2013年4月1日經抗炎治療10 d后復查胸部CT示：兩肺外帶見多發大小不一、大片狀密度增高實變影，病灶邊界模糊，其內可見充氣支氣管影，增強后CT值約56HU，病灶較前明顯增多，見圖2；2013年4月3日在CT引導下行經皮肺活檢術，腹部B超：未見明顯異常；2013年4月7日肺穿刺病理：鏡檢纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤，并見壞死，局部伴玻璃樣變，灶性區見肉芽腫形成趨勢，抗酸染色(-)，六胺銀染色(-)，PAS染色(-)，考慮肉芽腫性疾病；因肉芽腫性疾病最多見有結節病、肺結核、肺真菌病等[1]，故加用甲潑尼龍40 mg靜滴，同時加用HR抗癆，并進一步行血隱球菌乳膠凝集試驗檢查，使用甲強龍5 d后患者咳嗽、咳痰較前明顯好轉，乏力、納食亦較前改善，體溫正常，查體同前。2013年4月10日復查血常規示：WBC 12.45×109/L，N% 88.2%，CRP 76.49 mg/L，尿常規基本正常，腎功能基本正常。2013年4月11日血CANCA(-), PANCA(-)；隱球菌乳膠凝集實驗：1︰32陽性，考慮肺隱球菌病可能[2]，停用甲強龍加用氟康唑靜脈注射治療。患者曾訴頭暈，因肺隱球菌病常侵犯腦膜，2013.4.15行腦脊液檢查，其常規、生化示：外觀 無色清，WBC 1×106/L，GLU 3.92 mmol/L，Cl-137.8 mmol/L，ADA 0.40 U/L，TP 0.11 g/L，墨汁染色(-)。2013年4月22日再次行CT引導下肺穿刺病理會診結果：有機化性肺炎改變，結合2013年4月18日病理片，診斷韋格納肉芽腫可能，見圖3；復查隱球菌乳膠凝集試驗為陰性，鼻竇CT：兩側上頜竇慢性炎癥、下鼻甲黏膜肥厚；故排除肺隱球菌病，臨床擬診為韋格納肉芽腫，停用氟康唑，加用潑尼松40 mg qd口服。

圖3 鏡下見：肺組織、肺泡隔增寬伴多量慢性炎癥細胞浸潤，并可見Masson小體形成；病理診斷：機化性肺炎改變，Wegener′s肉芽腫可能

2013年5月1日經激素治療后復查胸部CT：兩肺外帶見大片狀密度增高實變影，與既往CT比較，明顯吸收好轉，見圖4；臨床綜合考慮明確患者韋格納肉芽腫診斷，加大甲強龍劑量為40 mg bid，并加用環磷酰胺抗免疫治療。2013年5月4日血常規示：WBC 11.8×109/L，N%71.9%，各項生化檢查基本正常。2013年5月6日痰分枝桿菌培養示：未培養出分枝桿菌。5月17日患者無特殊不適，帶口服潑尼松、環磷酰胺出院治療。

2013年6月17日復查胸部CT：兩肺見斑片狀、纖維條索狀影，與前片比較明顯好轉吸收，見圖5。患者目前繼續甲潑尼龍聯合環磷酰胺維持治療。

圖1 2013.3.20胸部CT示

圖2 2013.4.1復查胸部CT示

圖4 2013.5.1復查胸部CT示

圖5 2013.6.17復查胸部CT示

討 論

本例患者因咳嗽、咳痰等癥狀，經胸部CT檢查發現兩肺片狀陰影，明確為“肺炎”符合臨床診斷，經10 d的抗感染治療后病灶反而增大，故進一步進行活檢等檢查以期明確診斷；治療過程中曾疑肺炎、結節病、肺隱球菌病(pulmonarycryptowccosis, PC)、肺結核等，并行相應治療，最后診斷韋格納肉芽腫(Wegener′s granulomatosis, WG)可見該病診斷的艱難和曲折。

PC的主要致病菌是新型隱球菌，李聞濤等[2]薈萃分析發現PC發生于有明顯基礎條件或有易感因素者不足1/2，誤診率較高，癥狀、影像學表現形式多樣，無特異性，痰涂片、痰培陽性率不高，易并發隱球菌性腦膜炎。該病的診斷可分以下幾種情況：①確診依據：手術切除及各種活檢標本取得組織病理學證據；血液和無菌腔液隱球菌直接鏡檢或培養陽性；②臨床診斷依據：結合病史、癥狀和影像學證據，同時痰液或支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)直接鏡檢或培養新生隱球菌陽性，或血液、胸液標本隱球菌莢膜多糖體抗原陽性；③如僅有宿主危險因素而無臨床癥狀和病原學檢查支持，則為擬診病例[3]。故本例在此實驗1︰32陽性時給予氟康唑治療，并在有頭暈癥狀時進一步檢查腦脊液是必要的。

WG為一種不常見的疾病，與遺傳、感染、免疫和環境等因素相關，以壞死性肉芽腫和壞死性血管炎為特征的多系統疾病[4]。張國華等[5]報道100例患者，男女比例1.04︰1，發病年齡4～72歲，中位年齡42歲，發病率似有逐年升高趨勢，可能與近年對該病的認識提高有關。其臨床癥狀復雜多樣，全身臟器均可受累，其中上呼吸道(86%)、肺臟(82%)和腎臟(70%)受累最常見，眼受累(53%)亦不少見。

本例患者查抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)為陰性，根據間接免疫熒光實驗中熒光物質在中性粒細胞內分布的不同而分為：胞漿型抗中性粒細胞抗體(C-ANCA) 和環核型抗中性粒細胞抗體(P-ANCA)。凡鼻、肺、腎等多系統受累, 查C-ANCA對Wegener′s 肉芽腫患者的特異性達95%～98%，活動期系統型患者C-ANCA 的陽性率幾乎達100 %[6]。本例在排除肺炎診斷后、病理活檢報告“見壞死性肉芽腫，不排除韋格納肉芽腫”、鼻竇CT示有侵犯、激素治療效果好等可明確ANCA陰性韋格納肉芽腫診斷。

肺WG的CT不典型，要注意與肺炎、肺結核、肺轉移瘤、肺曲霉菌病、血源性肺膿腫、胸膜間皮瘤等鑒別診斷，常見CT表現包括：①雙肺大小不等的多發結節或腫塊，伴或不伴空洞，以兩下肺胸膜下病灶較多，結節或腫塊周圍一般都有較短毛刺，部分與鄰近的胸膜相連，部分病灶由于病灶周邊出血或感染可導致模糊；②胸膜下的楔形病變可以為單發或合并多發結節病灶；③氣道壁增厚、管腔狹窄、尖削，可并發肺不張；還可見支氣管擴張及伴行動脈增粗，這可能與Wegener肉芽腫引起的細支氣管炎有關；④ 肺Wegener肉芽腫還有一些少見的表現，如間質浸潤，肺門、縱隔或鎖骨下淋巴結腫大；⑤肺Wegener肉芽腫的實質和間質及胸膜改變在病變的不同時期即活動期、活動后期及恢復期出現的概率不同，結節、腫塊(82.4%)或實變(70%)主要出現于急性期及急性后期，帶狀、條索狀影及間隔增厚主要于病變后期(62%)，胸膜不規則增厚見于急性期(58%)和恢復期，沒有空洞的小結節可以出現在活動期，也可以是瘢痕性改變。因此病變某一時期可以出現多種病變，根據以哪種病變為主可以大致判斷病變所處的時期[7]。

WG如不經治療預后很差，病死率高達90%以上，故早期診斷對改善預后至關重要。WG對激素治療反應好，早期大劑量沖擊治療癥狀常可很快得到緩解，但為防止復發常需小劑量長期維持，對于療效欠佳者，可加用免疫抑制劑。影響其預后的主要因素是難以控制的感染和不可逆的腎臟損害，早期診斷往往能獲得有效的治療。

1 張德平, 孟凡青. 肉芽腫性肺疾病[J]. 中國呼吸與危重監護雜志, 2011, 10(2): 202-204.

2 李聞濤, 劉輝國, 徐永健. 肺隱球菌病14 例報道及435 例薈萃分析[J]. 中國現代醫學雜志, 2012, 22(12): 72-75.

3 Wu B, Liu H, Huang J, et al. Pulmonary cryptocoecosis in non-AIDS patients[J]. Clin Invest Med, 2009, 32(1)： E70-E77.

4 Polychronopoulos VS, Prakash UB, Golbin JM, et al. Airway involvement in Wegener′s granulomatosis[J]. Rheum Dis Clin Noah Am, 2007, 33(4): 755-775.

5 張國華, 吳慶軍, 張立民, 等. 韋格納肉芽腫病100例臨床分析[J]. 中華風濕病學雜志, 2010, 14(10): 677-681.

6 黃先豹, 盧 瑋, 楊贛萍, 等.Wegener′s肉芽腫1例報告并文獻復習[J]. 南昌大學學報(醫學版) , 2010, 50(6): 130-132.

7 黃 玲. 肺Wegener肉芽腫的CT分析[J]. 四川醫學, 2011, 33(10): 1647-1649.

(本文編輯：黃紅稷)

方浩徽，牛 華，劉 煒. ANCA陰性韋格納肉芽腫1例及文獻復習[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 596-598.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.032

230022 合肥，安徽省胸科醫院呼吸二科

方浩徽，Email: fanghh88@163.com

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2014-05-16)