胱抑素C對終末期腎病患者心血管事件的預測作用

郭麗芬，胡曉軍，陳蘇，晏凱利

論著·臨床

胱抑素C對終末期腎病患者心血管事件的預測作用

郭麗芬，胡曉軍，陳蘇，晏凱利

目的觀察胱抑素C(Cys C)能否預測終末期腎病患者心血管事件的發生。方法收集終末期腎病患者67例，在其入選時測定Cys C、Scr、BUN、LDL-C、HDL-C、Hb、Alb和CRP，觀察心血管事件發生情況。結果胱抑素C與血BUN(r=0.527，P<0.05)，SCr(r=0.491，P<0.05)呈正相關。與年齡(r=-0.326，P=0.05)，eGFR(r=-0.499，P<0.005)呈負相關。對心血管事件的Kaplan-Meier生存分析提示高，Cys C水平組(≥3.14 mg/L)比較低Cys C水平組(<3.14 mg/L)有更高的無事件生存率(P=0.028)。在單變量分析中，Cys C能有效預測心血管事件的發生(OR=2.622，95%CI 1.241～5.518，P=0.010)。結論血清Cys C可能成為終末期腎病患者的心血管事件的獨立標志物。可能成為預測心血管事件的一個新角色。

心血管疾病；胱抑素C；終末期腎病；腎小球濾過率

終末期腎病是臨床常見病癥之一，高血壓、糖尿病和高脂血癥伴隨著人口老齡化增加了慢性腎臟病的發病率[1]。血管性疾病和慢性腎損害之間有著明確的聯系，2種損害擁有共同的風險因子和病程進展機制[2]。心血管疾病是終末期腎臟病患者死亡的首要原因[3]。多數終末期腎病患者更容易死于心血管疾病而不是腎功能的惡化。適當地管理心血管疾病對改善終末期腎病患者的預后是非常重要的。動脈粥樣硬化是心血管事件和心血管疾病死亡的獨立預測因子[4]。近期研究表明胱抑素C(Cys C)與動脈粥樣硬化有關[5]，因此無論血清肌酐如何，血清Cys C可能與心血管事件的發生相關。

Cys C是一種分子量為13 kDa的小分子蛋白，以恒定的速率由有核細胞在體內產生。Cys C是管家基因的產物，作為小分子蛋白，Cys C能在腎小球自由過濾，沒有任何已知的腎外排泄或降解。Cys C在腎近曲小管被再攝取并完全降解，這些屬性使得其成為一種反映腎小球濾過率的良好指標[6]。在以往對普通人群及老年人群的研究中已證明Cys C是一個比血清肌酐更好地能夠預測病死率和心血管不良事件的預測因子[7]。然而，目前沒有研究觀察Cys C是否可以預測終末期腎病患者的心血管事件。現觀察血清Cys C對終末期腎病透析患者心血管事件的預測作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年6月—2013年5月我院收治終末期腎病患者67例，腎小球濾過率(GFR)<15ml/L(美國腎臟病基金會K/DOQI專家組對CKD分期的建議)。排除標準：甲狀腺功能紊亂或由于甲狀腺疾病服用藥物6個月以上者，接受糖皮質激素治療者，肝硬化，活動性感染和慢性炎性疾病患者。男38例，女29例；年齡18～85(53.6±16.7)歲；病程1.5～8.0年；基礎病：糖尿病38例，高血壓10例，慢性腎小球腎炎8例，其他原因11例。

1.2 檢測指標與方法 所有患者于晨起空腹抽取靜脈血6 ml。其中EDTA 抗凝管2 ml, 干燥管4 ml。按試劑盒要求分離血清,-30℃冰箱保存待測。血清Cys C使用免疫比濁法測定，SCr使用氧化酶法測定,儀器為奧林巴斯2700。使用改良MDRD公式計算eGFR，eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×[血肌酐(mmol/L)/88.4]-1.154×年齡-0.203×[女性×0.742] ×[中國人×1.233]。BUN、血脂、Hb、Alb和CRP的水平采用日立7600全自動生化分析儀檢測，試劑由RANDOX公司提供M- TP, DIASYS 公司提供其余項目試劑。

2 結 果

2.1 血清Cys C與各項觀察指標的相關性分析 Cys C檢測結果為(3.1±0.6)mg/L。單因素相關性分析顯示：Cys C與BUN、SCr呈正相關(P<0.05)。而與年齡、eGFR呈負相關(P<0.05)。與BMI、TC、LDL-C、HDL-C及CRP均無相關性(P>0.05)。見表1。

2.2 心血管事件影響因素 患者隨訪13.9個月內，新發心血管事件12例(17.9%)：心肌梗死1例(1.5%)，心力衰竭5例(7.5%)與中風6例(9.0%，缺血性4例、出血性2例)，心因性死亡3例(4.5%)。根據有無心血管事件的發生將研究對象分為心血管事件組(n=12)與無心血管事件組(n=55)。與無血管事件組比較，心血管事件組Cys C、TC、LDL-C水平均升高(P<0.05)，2組在年齡、MBI、HDL-C、BUN、SCr、eGFR、Alb、CRP比較差異無統計學意義(P﹥0.05)。見表2。

2.3 Cys C在有無心血管事件中的變化 根據Cys C的平均水平(3.14 mg/L)將入選患者分為2組來進行Kaplan-Meier生存分析。結果表明，低水平組(<3.14 mg/L)的患者比高水平組(≥3.14 mg/L)的患者無事件生存率高(P=0.028)。見圖1。

表1 血清Cys C水平與相關變量的相關性分析

表2 生化因素在有無心血管事件中的變化

圖1 不同Cys水平患者的無心血管事件生存率曲線

2.4 Cys C在心血管事件中的價值 Cys C單因素分析提示Cys C(OR=2.622，95%CI 1.241～5.518，P=0.010)是預測心血管事件的重要因素。見表3。多因素Logistic 逐步回歸分析顯示：Cys C是預測終末期腎病患者心血管事件的獨立影響因素(β=0.601，SE=0.252，Wald=5.602，OR=1.786，95%CI 1.102～2.895，P<0.05)。

3 討 論

本結果顯示Cys C低水平組(<3.14 mg/L)比高水平組(≥3.14 mg/L)無心血管事件生存率高。此結果與以往的研究結果相一致，表明Cys C水平能預測一定人群心血管事件的發生。在普通人群和老年人群，血清Cys C已被證明比SCr能更好地預測病死率和心血管不良事件。eGFR>60ml·min-1·1.73 m-2的人群，其Cys C> 1 mg/ L預示著具有潛在的腎臟疾病預示著心血管疾病，慢性腎臟病和死亡風險的增加[8]。SCr受多個獨立因素的影響，如年齡、種族、性別、藥物和分解代謝等。而Cys C是一種內源性物質，一種低相對分子質量、堿性非糖蛋白質,是半胱氨酸蛋白酶的抑制劑, 由120個氨基酸組成, 相對分子質量為130×103,可由機體所有有核細胞持續產生,產生率恒定，能自由通過腎小球濾過，在近曲小管被重新吸收并降解, 腎臟是清除循環中CysC 的惟一器官, 血清CysC 是反映腎小球受損的非常靈敏的標志物[9]。本結果顯示：隨著CysC 水平的增加, 反映患者腎臟的濾過清除功能越差, 而此時,BUN、SCr的水平隨之增高。以往的研究表明ROC 曲線分析示Cys C具有更大的曲線下面積(AUC)、敏感性(82%)、特異性(96%) 均好, 而SCr特異性好(98%)、敏感性差(20%)[10]。不僅如此，有研究表明Cys C對心血管事件的預測作用似乎與腎小球濾過率無關，可能是其抗動脈粥樣硬化的作用。Cys C抗動脈粥樣硬化的活性已被動物模型證明。Cys C缺損的小鼠與對照組相比有較大的斑塊[11]。還有研究證實高濃度的Cys C與早期冠狀動脈粥樣硬化有關，并提示動脈粥樣硬化可能導致Cys C的產生[5]。既往的研究提出Cys C與增加冠狀動脈疾病風險有關[12]。此外Cys C可能與急性冠狀動脈綜合征有關[13]。基于以上研究，我們認為血清Cys C對預測終末期腎病患者心血管事件的發生可能扮演著重要的角色。

表3 心血管事件風險因子變量分析

本研究存在一定的局限性。受試者的數量較小，由于屬于回顧性研究，難以解釋胱抑素C與心血管風險因子間的相關性。總之，Cys C可能成為終末期患者心血管事件的獨立性標志之一。此外需要大樣本和前瞻性研究進一步的調查確認血清Cys C預測心血管事件的潛在應用。

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TheroleofserumcystatinCforpredictingcardiovasculareventsinendstagerenaldiseasepatients

GUOLifen,HUXiaojun,CHENSu,YANKaili.

FirstDepartmentofInternalMedicine,HubeiXinhuaHospital,Wuhan430015,China

ObjectiveTo investigate the role of serum cystatin C for prediction of cardiovascular events.MethodsThis study included 67 end stage renal disease patients. The following laboratory data were obtained: cystatin C, creatinine, blood urea nitrogen (BUN), lipid profile, hemoglobin, albumin and C reactive protein (CRP) levels were measured at the point of enrollment.ResultsCystatin C and blood BUN (r=0.527,P<0.05), SCr (r=0.491,P<0.05) were positively correlated. With age (r=-0.326,P=0.05), eGFR (r=-0.499,P<0.005) were negatively correlated. Cardiovascular events, Kaplan Meier survival analysis showed that the Cys C levels (≥ 3.14 mg/L) group have a higher event-free survival rate than Cys C levels relatively low (<3.14 mg/L) group (P=0.028). In univariate analysis, Cys C can effectively predict the occurrence of cardiovascular events (OR = 2.622, 95% CI 1.241-5.518,P= 0.010).ConclusionSerum Cys C could become an independent marker for ESRD patients with cardiovascular events. It may become a new factor to predict cardiovascular events.

Cardiovascular disease; Cystatin C; End stage renal disease; Glomerular filtration rate

430015 武漢，湖北省新華醫院內一科

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.012

2013-09-04)