IgA型感染后腎小球腎炎的臨床病理與預后研究

吳智慧，唐小鐵，王艷娥，李力

論著·臨床

IgA型感染后腎小球腎炎的臨床病理與預后研究

吳智慧，唐小鐵，王艷娥，李力

目的觀察IgA型感染后腎小球腎炎(PIGN)的臨床與病理特征，及其與金黃色葡萄球菌感染及潛在糖尿病的相關性。方法回顧性分析IgA型PIGN患者25例，均進行腎組織活檢，分析其在光鏡病理、免疫熒光顯微鏡和電子顯微鏡下變化特點，總結其臨床結局。結果所有患者在發病時均為臨床金黃色葡萄球菌感染其中MSSA感染11例，MRSA感染14例。腎活檢顯示：急性期PIGN 6例，表現為彌漫性增生性腎小球腎炎，恢復期或亞急性期顯示系膜細胞增生。免疫熒光顯示IgA沉積。超微結構分析表明局灶性上皮下駝峰狀電子致密物沉積。25例均使用抗生素治療12例聯合應用甲潑尼龍治療，血液透析依賴8例。其中16例出院，完全緩解6例，部分緩解10例；9例持續住院，死亡5例。結論IgA型與金黃色葡萄球菌感染有關。診斷主要依靠IgA的免疫熒光染色和存在毛細血管內增殖，電鏡檢查示上皮下電子致密沉積。

IgA型感染后腎小球腎炎; 免疫球蛋白A;補體系統; 病理

在IgA型感染后腎小球腎炎(IgA型PIGN)被定義前，其被稱為“非典型感染后腎小球腎炎”[1]。醫學界早已認識到病毒和細菌的感染可能與多種類型的腎小球腎炎相關。例如，膜性腎小球腎炎由乙型肝炎病毒與丙型肝炎病毒引起，HIV與塌陷性腎小球病相關。通常，鏈球菌感染與兒童感染后腎小球腎炎聯系在一起[2，3]。人們逐漸認識到，金黃色葡萄球菌感染是感染性腎炎的重要病因。Powell等[4]于1961年首次描述金黃色葡萄球菌合并急性感染后腎小球腎炎。此后，金黃色葡萄球菌被證實是導致心內膜炎和腦室心房分流術感染患者患腎病的原因。然而，臨床上對IgA型PIGN區別于IgA型腎病的診斷尚存在爭議[5]。為確定IgA型PIGN的發病率，其包括其與金黃色葡萄球菌感染、潛在的糖尿病和終末期腎病發生頻率等臨床特征的關聯，以及腎活檢的病理特征。現回顧性分析過去5年中的腎活檢記錄以確定該疾病的病理及臨床預后的特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月—2013年6月于我院行腎臟活檢診斷為PIGN患者5874例的腎活檢標本。其中符合IgA型PIGN診斷標準的患者25例，納入標準：(1)起病急，臨床表現為蛋白尿、血尿、高血壓或一過性氮質血癥；(2)近期有感染表現，實驗室檢查提示金黃色葡萄球菌感染：包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)11例，甲氧西林耐受的金黃色葡萄球菌 (MRSA)14例；(3)光鏡顯示為毛細血管內增生性病變，免疫熒光以IgA、C3沉積為主，電鏡伴或不伴上皮側駝峰形成。排除標準：(1)IgA腎病：光鏡以系膜增生性病變為主，免疫熒光以IgA為主系膜區沉積，電鏡下可見系膜區電子致密物沉積；(2)膜增生性腎小球腎炎：光鏡下見內皮下嗜復紅物沉積及雙軌形成，免疫熒光以IgG沉積為主，電鏡下可見系膜插入，內皮下電子致密物沉積；(3)狼瘡性腎炎：多臟器受累伴多個自身抗體陽性，光鏡改變表現多樣，免疫熒光“滿堂紅”。25例患者中，男16例，女9例，年齡18～65歲，中位數32.4歲，腎臟損害病程(4.6±3.5)周，均以呼吸道感染或皮膚感染為主要前驅感染；其他臨床表現如水腫、少尿、高血壓、腎功能損害、腎病綜合征等。

1.2 病理檢查 所有患者均在起病后1個月內接受B型超聲引導下斜角進針經皮腎活檢術。腎活檢組織光鏡常規行HE、PAS、PASM和Masson三色染色；免疫熒光采用直接法IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ、λ 輕鏈染色，免疫熒光強度分級采用5級法：0～4(+)；電鏡組織以3.75%冷戊二醛固定，1%四氧化鋨后固定，超薄切片(厚約70～80nm)，醋酸鈾/檸檬酸鉛雙染色，Hitachi 7650電鏡下觀察。分別記錄腎小球和腎小管間質的各項病變。

2 結 果

2.1 病理檢查結果

2.1.1 光鏡觀察：25例中活檢顯示急性PIGN 6例，特征為彌漫性增生性腎小球腎炎，腎小球毛細血管內多于系膜區，具有突出的腎小球中性粒細胞(滲出)，伴有少量的新月體(6例)及壞死(2例)；活檢顯示為恢復期或亞急性期其余19例，主要表現為系膜的腎小球增生，不伴新月體形成及壞死，中性粒細胞在每個腎小球中≤5(圖1見封3)。25例IgA型PIGN活檢顯示的腎小球細胞增生分別為：彌漫性系膜和毛細血管內11例，彌漫性系膜合并局灶性增生4例，彌漫性系膜7例，局灶性系膜3例；球性硬化6例，節段硬化2例；間質水腫3例，間質纖維化7例，間質炎細胞浸潤9例；血管袢閉鎖5例，血管袢壞死3例。

2.1.2 免疫熒光觀察：所有活組織切片熒光免疫顯示在系膜區和外周毛細血管袢顆粒狀IgA與C3染色。而IgG染色強度明顯較IgA 與C3弱(圖2見封3)。所有患者的IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ、λ 輕鏈染色的染色區域及免疫熒光強度見表1。

表1 IgA型PIGN活檢免疫熒光染色結果

2.1.3 電鏡觀察：所有病例出現巨大上皮下沉積物(駝峰)，其在急性期中最為明顯(圖3A)，所有的活組織切片檢查顯示至少有5個皮下或膜內沉積物/腎小球。上皮下沉積物位于相鄰的毛細血管袢之間的缺口區域。在非急性期患者中，存在一些上皮下沉積物顯示局部或廣泛吸收，表現為電子密度以及微泡的損失和/或在沉積物中存在膜樣結構(圖3B)。膜內沉積物18例，沉積物部分吸收21例，5～10個沉積物/腎小球5例，>10個沉積物/腎小球20例；腎小球系膜沉積物分別為：稀少(1～2系膜區域/腎小球)2例，節段性(<50%系膜區域)11例，廣泛 (≥50%系膜區域)12例；內皮下沉積物在活檢中無顯示11例，顯示稀少(1～2 毛細血管/腎小球)的內皮下沉積物5例，變現為節段性(<50% 的毛細血管) 5例，顯示管狀網狀包涵物4例。

注：A.急性PIGN；B.恢復期或亞急性期PIGN

2.2 治療與隨訪 25例患者均經抗生素治療，其中甲潑尼龍0.5g/d靜脈沖擊治療3～5d 12例，血液透析依賴8例。出院16例，其中予潑尼松30～45mg/d 口服8例，雷公藤多昔片60～120mg/d口服2例，潑尼松聯合雷公藤多昔片治療6例。隨訪18個月，完全緩解6例，部分緩解(仍存在蛋白尿及鏡下血尿并伴SCr升高) 10例(5例仍有腎功能不全)。維持住院治療9例，死亡5例。

3 討 論

IgA沉積的急性PIGN作為葡萄球菌(包括MRSA)感染的結果已越來越得到共識。這種病征可通過熒光免疫與電鏡區別于典型PIGN和IgA腎病。研究表明金黃色葡萄球菌超抗原在IgA型PIGN發病中的作用，超抗原蛋白可在包括金黃色葡萄球菌的幾種病原微生物中檢測到。他們能刺激T細胞的增殖并產生多種細胞因子(包括TNF-α)。他們也能刺激免疫產生包括IgA在內的抗體[6]。然而，IgA型PIGN病理特征并未完全描述清楚，這種形式的腎小球腎炎以存在大型上皮下沉積物(駝峰)的形態而被定義，而并非以已知的感染史為基礎，這是由于絕大多數PIGN病例與輕度或亞臨床感染有關。此外，由于PIGN本身的急性期可能是亞臨床，如無癥狀的腎功能障礙和/或微觀尿異常，因此僅能以腎穿刺活檢進行檢測。在25例患者中，IgA型PIGN均發生在葡萄球菌感染后，其中5例合并慢性病毒感染(乙型肝炎病毒或丙肝病毒)，MSSA 11例，MRSA 14例。其他研究者報道IgA型腎小球腎炎與葡萄球菌感染有關。Nasr等[6]報道了5例在感染金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌后疊加于糖尿病腎病的急性PIGN，這5例患者均為低補體血癥。組織切片顯示，在這些病例中腎小球免疫復合物沉積主要含有IgA抗體和補體C3，而IgG和IgM或補體C1q染色信號相對弱或無，且電鏡也顯示了上皮下駝峰[7]。相反，Koyama等[8]與Kambham[9]報道的大多數與金黃色葡萄球菌感染相關的IgA型腎小球腎炎并不具PIGN的典型特征，其中后者研究中的活檢沒有顯示上皮下駝峰。因此我們認為，這些病例有可能代表了與Nasr等[6]報道的及本組中不同形式的腎小球腎炎，可能是IgA腎病的一個二次形式或冷球蛋白血癥腎炎。本研究中IgA型PIGN不同階段的組織學及超微結構特點與鏈球菌感染后腎小球腎炎類似[10]。腎活檢光鏡下以腎小球系膜細胞增生為主，在急性期，腎小球呈彌漫性增生性腎小球腎炎——毛細血管內增生及大量中性粒細胞浸潤。隨著病變進程，中性粒細胞的數量逐漸減少。在亞急性期，盡管仍有毛細血管內皮細胞和系膜細胞增生，但中性粒細胞比急性期明顯減少。進入恢復期后幾乎僅見系膜細胞增生，在一些病例中同時可見新月體、透明血栓以及壞死。與Nasr等[6]的報道一致，免疫熒光分析顯示，在所有病例中可見顆粒狀IgA在腎小球系膜的染色，毛細血管袢中也表現出IgA免疫反應。顆粒狀C3在系膜區的沉積存在于所有的病例，與IgA類似，毛細血管袢也可見C3染色。IgG染色在各病例中則存在較大差異，C1q染色僅存在于1例患者中且信號極弱。超過急性期后，特別是進入恢復期時病變的組織學特點主要是系膜細胞增生，此時若無電鏡檢查IgA型PIGN很難與IgA腎病區分開來，盡管電鏡下10%～15%的IgA腎病能發現上皮下沉積物出現，然而這些沉積物均很小而非駝峰狀。因此，電鏡在鑒別IgA腎病與超過急性期的IgA型 PIGN中發揮了不可替代的作用。電鏡顯示IgA型 PIGN具上皮下駝峰以及腎小球系膜沉積物，這在急性增生性腎小球腎炎中最明顯。當診斷可疑時，可借助電鏡觀察這些沉積以確診。隨著疾病的進展，上皮下沉積物減少，逐漸吸收。這些病理特征在系膜切口區最易觀察。

使用抗生素治療潛在的感染是治療IgA型PIGN患者的主要方法。在某些情況下可追加類固醇激素。然而，類固醇使用的臨床標準并不明確，甚至會增加感染復發的風險。研究表明，類固醇治療僅在對抗生素治療無效情況下追加[11]。本組患者均行抗生素或抗生素加類固醇類固醇治療，除出現嚴重腎功能不全患者外，其他IgA型PIGN患者短期的臨床結局較為滿意。其中24.0%(6/25)的患者完全恢復，40.0%(10/25)顯示部分腎功能障礙，有36.0%(9/25)發展為終末期腎病(ESRD)，其中有8例在活檢期間或活檢后不久呈透析依賴。這9例患者均有潛在的腎功能不全，其中5例較嚴重。死亡的5例患者均在死亡前發展為ESRD。與本結果明顯不同的是，Nasr等[6]報道80%的急性IgA型PIGN患者發展為終末期腎病。然而，所有患者都有潛在的糖尿病腎病，且60%的患者在活檢時呈透析依賴。

綜上，IgA型PIGN的典型表現為急性腎損傷，血尿和蛋白尿。雖然糖尿病是該病的一個危險因素，但非疾病發展的必要條件。腎活檢病理具多變性，這取決于疾病階段。急性期顯示彌漫性增生性腎小球腎炎而恢復期顯示系膜細胞增生。免疫熒光顯示IgA沉積。超微結構分析表明局灶性上皮下駝峰狀電子致密物沉積。幾乎所有病例與金黃色葡萄球菌感染有關。盡管疾病的發生和發展的病理生理機制目前還不清楚，許多研究表明，金黃色葡萄球菌膜抗原對疾病的發展具潛在作用。對IgA分子在腎小球沉積的進一步研究將揭示腎小球腎炎的病理生理學。

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PathologicandprognosticinvestigationofIgAdominantpostinfectiousglomerulonephritis

WUZhihui*,TANGXiaotie,WANGYan'e,LILi.

*DepartmentofNephrology,WuhanPurenHospital,Hubei,Wuhan430081,China

ObjectiveTo determine the clinical and pathologic features of IgA dominant post infectious glomerulonephritis (PIGN), including its association with staphylococcal infections, underlying diabetes, frequency of progression to ESRD, and its pathologic spectrum on renal biopsy.MethodsWe retrospectively reviewed 25renal biopsy of PIGN for the past 5years, and analyzed the pathologic results of light microscopy, immunofluorescence microscopy and electron microscopy. Their clinical outcomes were also summarized.ResultsAll patients at the onset of clinical are S. aureus infections, among them, MSSA infection were 11 cases, MRSA infection in 14 cases. Renal biopsy showed that: acute phase PIGN 6 cases with diffuse proliferative glomerulonephritis, recovery or subacute phase display mesangial cell proliferation. Immunofluorescence showed IgA deposition. Ultrastructural analysis showed that subcutaneous hump-shaped electron dense deposits. 25cases were treated with antibiotics theryapy, 12 cases were treated with antibiotics combined with methylprednisolone therapy, hemodialysis dependent on eight cases. 16 patients discharged from hospital, six cases of complete remission, partial remission in 10cases; nine cases continued hospitalization, 5patients died .ConclusionIgA dominant post infectious glomerulonephritis are associated with Staphylococcal infections. The diagnosis depends on IgA dominant or co-dominant immunofluorescent staining and the presence of endocapillary proliferation, subepithelial electron dense deposits.

IgA dominant post infectious glomerulonephritis; IgA; Complement system;Pathology

430081 武漢市普仁醫院腎內科(吳智慧、唐小鐵、王艷娥)，病理科(李力)

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.013

2013-09-10)