國產注射用醋酸亮丙瑞林在子宮內膜異位癥術后應用的研究

朱嵐等

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[摘要] 目的 評估國產注射用醋酸亮丙瑞林預防子宮內膜異位癥術后復發的療效和安全性。 方法 將150例年齡在29～49歲的術后進行藥物治療的子宮內膜異位癥患者隨機分成3組：酸酸亮丙瑞林微球組、口服避孕藥達英35組、中成藥桂枝茯苓膠囊組。比較患者在藥物治療后3個月和6個月時痛經的復發率、子宮內膜異位腫塊的復發率、性激素的水平變化、CA125水平和藥物副反應率。 結果 各組的生殖激素水平和CA125水平均有下降，醋酸亮丙瑞林微球組下降最顯著。醋酸亮丙瑞林微球組復發率最低，不良反應率在3組無明顯差異。 結論 與口服避孕藥達英35和中成藥相比，注射用醋酸亮丙瑞林微球對預防子宮內膜異位癥的術后復發具有價格便宜，復發率低，藥物不良反應率低等優點。

[關鍵詞] 注射用醋酸亮丙瑞林微球；口服避孕藥；中成藥；術后復發

[中圖分類號] R711.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）10-56-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic leuprolide acetate injection in preventing postoperative recurrence of endometriosis. Methods 150 endometriosis patients aged 29 years to 49 years who received postoperative drug treatment were randomly divided into 3 groups， namely the leuprolide acetate microsphere group， the oral contraceptive Diane-35 group and the Chinese patent medicine Guizhi Fuling capsule group. The recurrence rates of dysmenorrhea， recurrence rates of endometriosis lump， changes of sex hormone levels， CA125 levels and adverse drug reaction rates of the patients after 3 and 6 months of drug treatment were compared. Results The reproductive hormone levels and CA125 levels of all groups dropped and the leuprolide acetate microsphere group dropped most significantly. The leuprolide acetate microsphere group had the lowest recurrence rate and the adverse reaction rates were not significantly different among the 3 groups. Conclusion Compared to oral contraceptive Diane-35 and Chinese patent medicine， leuprolide acetate microsphere injection has the advantages of cheap price， low recurrence rate and low adverse drug reaction rate in preventing postoperative recurrence of endometriosis.

[Key words] Leuprolide acetate microsphere injection； Oral contraceptives； Chinese medicine； Postoperative recurrence

在非內異癥的婦科的經腹手術中，子宮內膜異位癥的發生率可達5%～15%；而因不孕癥進行腹腔鏡檢查的患者，12%～48%的患者可發現有此疾病。目前，手術治療是子宮內膜異位癥首選的治療方法[1]。但事實上保守性手術又難以完全清除內異癥病灶，因此術后內異癥極容易復發。部分內異癥患者甚至在術后的幾個月內即可復發，既增加了患者的痛苦，又為進一步的診治帶來困難。因此，保守性內異癥手術以后再加用藥物治療，以減少內異癥的復發已成為標準治療手段[2]。目前用藥物治療子宮內膜異位癥，常用方法有促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-a），口服避孕藥，丹那唑，孕三烯酮等藥物。這些方法均有一定的療效，但不良反應差異較大，報道不一。停藥后容易復發。近年來用GnRH-a治療子宮內異癥的效果各方報道不一致。全部使用進口制劑，價格較昂貴。本課題研究通過臨床對照實驗，來評估國產GnRH-a（貝依）、一種完全自主研發、一體化生產的長效GnRH-a緩釋微球制劑，在子宮內異癥術后使用的療效。

1.4 觀察指標

停藥后第3個月和第6月各隨防1次，隨訪內容包括子宮內膜異位囊腫大小、性激素水平、血清CA125水平、藥物副反應的發生率。子宮內膜異位囊腫體積由B超測定，以三徑之和計算。月經第3天，或停藥后3d測定血清FSH，LH，E2的水平。外周血CA125水平分別是在術前以及藥物治療結束時測定。

1.5 統計學方法

2 結果

共有150例患者進入試驗，并完成全部治療和隨訪。GnRH-a治療組共50例，避孕藥組共50例，中成藥組50例。

2.1 盆腔疼痛和內異癥腫塊復發的隨訪

比較三個治療組在結束藥物治療3個月后（A：術后6個月）及6個月（B：術后12個月）盆腔疼痛以及腫塊復發情況（表1）。發現藥物治療期間，口服避孕藥組和GnRH-a治療組均無復發，中藥組有一定的復發率。停藥后6個月，三個組均有一定數量的患者出現復發，與中藥治療組相比，GnRH-a治療組和口服避孕藥組的盆腔囊腫和疼痛復發率較低，中藥治療組復發率較高，其中GnRH-a治療組的盆腔囊腫和疼痛復發率在三組是最低的，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 血清CA125在手術前后的變化GnRH-a治療組主要表現為潮熱、多汗、煩躁、陰道干燥等更年期癥狀。其中有25例（50%）出現較明顯的上述癥狀。口服避孕藥組的患者多見陰道點滴出血，一般出現在治療的第1個月，服藥3個月以后基本消失。避孕藥組有點滴陰道出血的患者共22例（44%），桂枝茯苓膠囊服用后對胃部有一定的影響，如胃脘不適、胃隱痛等，共有24（48%）例患者出現。三組之間不良反應率無顯著性差異。

3 討論

子宮內膜異位癥是一種進展性疾病，內異癥患者行保守性手術治療后，復發率較高，無后續藥物治療的情況下，1年后的復發率可達40%，這是廣大婦科醫師共同面臨的嚴峻問題。由于手術無法完全清除病灶，手術后用藥物繼續抑制殘存的病灶，對延緩復發是非常重要的[1]。GnRH-a通過降調節垂體功能，直接使患者體內雌激素水平下降達絕經后水平，并抑制排卵，達到閉經的效果。而口服避孕藥則通過負反饋效應，達到抑制排卵，減少經量和經血倒流的目的。但有研究發現，現有的這些藥物治療，可使異位的內膜暫時萎縮，但無法清除異位內膜。一旦停藥后，手術殘留的病灶仍具有再生長的潛能[3-4]。所以，對于有生育要求的子宮內膜異位癥患者來說，手術和藥物治療的主要目標是緩解盆腔疼痛，促進生育，并盡可能延遲癥狀的復發，盡量切除子宮內膜異位癥病灶[5]。腹腔鏡手術具有創傷小，術后恢復快的優點，許多研究都支持微創手術對子宮內膜異位癥合并不孕的治療價值[6]。對于手術后是否需要聯合藥物治療，以及治療的周期和費用性價比，目前尚存在爭議。Rickes研究組認為，盡管藥物治療推遲了患者的妊娠時機，但用藥后再積極地助孕，能夠增加患者的妊娠機會[7-8]。

當前常用的藥物有：口服短效避孕藥、丹那唑，內美通，促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-a），米非司酮等，但有內膜突破性出血、肝損、水納儲留等不良反應。而達菲林、抑那通和諾雷德是目前常用的進口GnRH-a制劑，價格昂貴。GnRH-a是GnRH 的九肽類似物。國產注射用緩釋醋酸亮丙瑞林，是醋酸亮丙瑞林的一種儲庫型微球制劑，其1次注射后可維持藥物均衡釋放1 個月。該制劑用于治療子宮內膜異位癥的報道較少，本項研究比較了保守性手術后使用國產GnRH-a緩釋微球制劑，達英-35和桂枝茯苓膠囊在臨床療效及副反應的各方面指標的差異。

子宮內膜異位癥是一種與雌激素水平密切相關的疾病[9]，患者的雌激素水平將決定治療效果。本研究發現皮下注射國產GnRH-a緩釋微球制劑和口服避孕藥達英35期間，患者體內的女性生殖激素處于低水平。盡管達英35通過抑制排卵、減少月經量，也可使術后的復發率下降到16%，但口服避孕藥對腹膜上的內異癥病灶和盆腔粘連無作用，因此不適合用于有生育要求的患者[10-12]。而使用國產GnRH-a緩釋微球制劑可把術后12個月的腫塊復發率降得更低，僅為10%，這可能和國產GnRH-a緩釋微球制劑更能有效降低患者體內E2水平有關，能抑制腹膜內異癥病灶的生長，使其萎縮，減少了術后復發。GnRH-a可將雌激素水平降至盡可能的最低水平，因而成為疼痛治療中最有效的抗炎分子，通過降低雌激素介導的炎癥反應和細胞存活發揮作用。桂枝茯苓膠囊在一定程度上降低盆腔疼痛和盆腔腫塊的復發率，但總體療效不如國產GnRH-a緩釋微球制劑和達英35，也不影響患者體內E2水平。

總之，國產GnRH-a緩釋微球制劑對預防子宮內膜異位癥術后復發具有療效好、不良反應輕、價格相對低廉的優點。與口服避孕藥和桂枝茯苓膠囊相比，對降低內異癥的術后復發效果更好。國產GnRH-a緩釋微球制劑的遠期療效及副作用均有待于進一步臨床觀察。

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（收稿日期：2013-12-11）