5-氨基水楊酸對炎癥性腸病瘤變預防作用的meta分析報告*

楊莉芝, 林思思, 李永渝

(同濟大學醫學院病理生理學教研室，消化系統疾病研究所， 上海 200092)

炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一組腸道的慢性非特異性炎癥性疾病, 主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis,UC)和克羅恩病(Crohndisease,CD),以免疫系統過度激活和炎癥介質生成過多為特征[1]。隨著病程的延長，結直腸癌(colorectalcancer,CRC)或上皮內瘤變(dysplasia,Dys)的風險逐年增加，30年病程的UC患者發生CRC的可能達10%～ 20%[2]。研究表明，IBD患者的瘤變風險還與炎癥反應程度、病變的范圍、結腸癌家族史、是否合并原發性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)等因素有關[3-4]。

常規的結腸鏡檢查作為預防和早期發現癌變的公認策略,可以早期發現并及時切除異常增生或瘤變的腸段[5]。目前，臨床上對結腸鏡檢查的頻率尚無一致定論，且檢查的醫療費用也較昂貴[6]。因此，IBD相關性CRC/Dys(IBD-CRC/Dys)的預防作用日益受到關注。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylicacid, 5-ASA)作為炎癥性腸病治療的一線藥物,對輕、中度IBD有較好的療效。許多實驗研究指出，5-ASA對IBD-CRC/Dys具有預防作用,但仍存在爭議[7]。為此，我們進行系統評價和meta分析，以期為IBD-CRC/Dys預防的臨床實踐提供參考。

材 料 和 方 法

1 文獻檢索

計算機檢索外文數據庫：PubMed(Medline)、Web of Science、the Cochrane Library和OVID，中文數據庫:萬方、維普、CNKI和中國生物醫學文獻數據庫，并手工檢索《中華消化雜志》、《國際消化病雜志》、《中華內科雜志》等雜志，查找正式發表的關于5-ASA對IBD-CRC/Dys預防作用的全文文獻。發表的文種僅限于英文和中文，沒有限定文獻發表的年限，數據庫檢索截止時間為2013年10月。

中文檢索詞為：5-氨基水楊酸、氨基水楊酸、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮、奧沙拉嗪、炎癥性腸病、炎癥性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、大腸腫瘤、大腸癌、結腸腫瘤、結腸癌、直結腸腫瘤、直結腸癌、上皮內瘤變和化學預防。英文檢索詞為：aminosalicylic acid、5-aminosalicylate、5-aminosalicylic acid、5-ASA、mesalamine、mesalazine、sulfasalazine、sulphasalazine、olsalazine、balsalazide、ulcerative colitis、ulcerative colitides、UC、Crohn’s disease、CD、inflammatory bowel disease、inflammatory intestinal disease、IBD、colorectal cancer、colonic cancer、colon cancer、colonic carcinoma、colon carcinoma、colorectal carcinoma、colonic neoplasms、colorectal neoplasms、dysplasia、chemoprevention、chemoprophylaxis和chemical prophylaxis。文獻檢索時最大范圍地納入各個檢索詞的不同名稱，并根據數據庫的調整，所有檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式，而且對檢索文獻提供的參考文獻進行仔細閱讀和二次檢索。

2 文獻的納入和剔除標準

納入標準：(1) 文章為公開發表的關于5-ASA對IBD-CRC/Dys預防的文獻；(2) 明確診斷為IBD-CRC/Dys；(3) 明確闡述并評價了IBD患者應用5-ASA制劑的預防效果；(4) 提供了研究的原始數據。剔除標準：(1) 細胞學和動物學研究；(2)對同一組研究數據的重復報道；(3) 發表類型為綜述、信件、評論等的文獻。

3 文獻質量評價和資料提取

應用NOS評價標準[8]評價隊列研究和病例對照研究，包括病例組和對照組(或暴露組和非暴露組)的選擇、5-ASA 的使用療程、實驗設計和統計分析方法等。對入選的文獻進行信息提取,包括作者、研究設計類型、文章發表時間、IBD類型、使用5-ASA的具體劑量、療程、藥物種類、診斷結果、研究年限、各組病例數、發生與未發生IBD-CRC/Dys的病例數及5-ASA使用頻率等。

4 數據分析

本研究采用RevMan 5.0.0軟件對結果進行分析。由于研究疾病相對少見，本文采用優勢比(odds ratio, OR)評估相對危險度(relative risk, RR)。首先用I2評估異質性大小，若I2≤50% 則研究結果間的異質性可以接受，采用固定效應模型(fixed-effects model);若I2>50% 則研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型(random-effects model)計算OR值及其95%置信區間(confidence interval, CI)。為了觀察本次分析結果是否存在偏倚，我們以OR 值為橫坐標、logOR的標準誤為縱坐標繪制漏斗圖評價發表偏倚。

結 果

1 文獻檢索及納入研究基本信息

本次研究共檢索出152篇文獻，通過篩查，排除綜述39篇、細胞學和動物學實驗55篇、重復研究3篇、不完整文獻2篇(僅有摘要)、不相關的文獻38篇。最終有15篇文獻符合納入標準，都為英文文獻，其中11篇為病例對照研究，4篇為隊列研究,共納入IBD患者5 038名，其中1 227名發生了CRC/Dys，3 811名未發生CRC/Dys[9-23]。各項納入研究的基本特征見表1、2。

表1 納入研究的基本資料

SASP: sulfasalazin; Mesa: mesalamine; Balsa: balsalazide; Olsa: olsalazine; NR: not reported; CRC: colorectal cancer; Dys: dysplasia.*Longer duration (minimum 10 years) was also reported.

表2 納入研究的原始數據

2 5-ASA對IBD相關性CRC/Dys的影響

3 IBD類型分層分析

本研究納入的15篇文獻項研究中，10項記錄了UC患者的具體人數，2項記錄了CD患者的具體人數，我們對其進行了分層分析。5-ASA對UC和CD相關性CRC/Dys化學預防作用研究的異質性分析分別顯示：2=30.76，DF=9，P<0.01,I2=71%>50%;2=0.12, DF=1，P>0.05,I2=0%。采用隨機效應模型Mantel-haenszel法分析5-ASA對UC相關性CRC/Dys的預防作用，結果顯示：OR =0.45(95% CI：0.27～0.77)，提示使用5-ASA可以降低UC相關性CRC/Dys風險，見圖2。采用固定效應模型Mantel-haenszel法分析5-ASA對CD相關性CRC/Dys的預防作用，結果顯示：OR=0.39(95% CI：0.16～0.97)，提示使用5-ASA可以降低CD相關性CRC/Dys的風險，見圖3。

Figure 1. The protective benefit of 5-ASA on IBD-CRC/Dys.

Figure 2. The protective benefit of 5-ASA on UC-associated CRC/Dys.

Figure 3. The protective benefit of 5-ASA on CD-associated CRC/Dys.

4 5-ASA療程分層分析

本研究納入的15項研究中，10項研究清晰定義了5-ASA的使用療程。其中4項研究的5-ASA使用療程為至少2～6個月，6項研究的5-ASA使用療程達1～20年。異質性分析分別顯示：2=8.94，df=3，P<0.05，I2=66%>50%;2=23.85，df=5，P<0.01，I2=79%>50%，均不具齊性，采用隨機效應模型Mantel-haenszel法進行分析。分析結果顯示：尚不能證明使用5-ASA療程達2～6個月可以降低IBD-CRC/Dys風險(OR=0.59，95% CI：0.26～1.34),見圖4A。使用5-ASA療程達1～20年可以降低IBD-CRC/Dys發生的風險(OR=0.43，95%CI：0.25～0.74),見圖4B。

Figure 4. The risk of IBD-CRC/Dys based on different 5-ASA treatment duration.

5 發表性偏倚

納入研究的漏斗圖顯示見圖5，其圖型基本對稱，可認為該研究的發表性偏倚較小。

Figure 5. The funnel plot of 15 studies included in this meta-analysis.

討 論

本研究嚴格按照納入和排除標準篩選出15篇符合要求的文獻涉及5 000余病例，分別從總體、IBD類型以及5-ASA使用療程分析了5-ASA對IBD-CRC/Dys的預防作用。總體效應量的Meta分析結果顯示：5-ASA對IBD-CRC/Dys具有預防作用。此外，我們根據疾病類型進行分層分析，結果也證明5-ASA對UC和CD相關性CRC/Dys有預防作用。根據藥物不同使用療程的分析結果顯示：使用5-ASA療程達1～20年可以降低IBD-CRC/Dys發生的風險，但尚不能證明使用5-ASA療程小于1年可以降低該風險。因此，5-ASA對IBD-CRC/Dys的預防作用呈療程依賴性，當使用療程在1年以上(本分析為1～20年)，5-ASA對IBD-CRC/Dys的發生具有預防作用。

IBD反復的慢性炎癥及炎癥修復與癌變密切相關，其癌變模式可歸納為“慢性炎癥→異型增生→癌變”。炎癥反應作為IBD瘤變的始動因素，產生的各種炎癥介質，如促炎細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和IFN-γ等，以及伴隨產生的活性氧和活性氮引起的氧化應激，使腸黏膜通透性增高，腸道細菌滲入黏膜引起免疫反應。長期的慢性炎癥刺激為腸上皮細胞基因改變提供了許多機會[24]，易造成微陣列不穩定(microsatellite instability，MSI)和染色體不穩定(chromosomal instability，CIN)，可形成DNA異倍體和修復錯配DNA堿基對的主要基因(hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2、hMSH6和hMLH3)功能缺失，引起p53、APC、Rb、K-ras等染色體的異常，以及TGF-βRII基因突變引起的明顯的突變表型和MSI。超甲基化也是IBD-CRC/Dys基因改變的機制之一，可能導致多個IBD-CRC/Dys基因(hMLH1、MGMT、p16和p14)的病理性沉默。這些都可能導致腫瘤的發生發展[25]。

目前，IBD癌變的防治措施主要包括定期的結腸鏡檢測、分子標志物檢測和化學預防。結腸鏡檢測可以發現不典型增生或CRC病變并對其進行處理。與CRC/Dys發生風險呈正相關的標志物主要有異倍體、p53、MSI等，能反映早期病變。但前兩者都不能降低IBD患者潛在的瘤變風險。目前，臨床應用和研究較多的具有治療和預防作用的藥物主要有5-ASA、葉酸、熊去氧膽酸、非甾體類抗炎藥、TNF-α單抗等。

5-ASA作為IBD的常用抗炎藥，其對IBD-CRC/Dys的預防作用一直被諸多學者關注。研究證明，5-ASA通過阻斷環氧合酶和脂氧合酶抑制前列腺素的合成，減少促炎細胞因子合成,清除氧自由基,抑制NF-κB激活,誘導細胞凋亡,促進上皮細胞修復等機制發揮抗炎和免疫抑制作用[26-29]。同時，它還可能通過干擾腸上皮細胞分裂周期，干擾TNF、TGF-β、NF-κB及WNT/β-catenin信號通路等機制阻斷IBD上皮內瘤變或癌變的進展[30-33]。

自1994年，Pinczowski等[15]首次在一個大規模的病例對照研究中指出應用柳氮磺砒啶(其主要代謝產物為5-ASA)治療的UC患者發生結直腸癌的人數較未應用者明顯減少后，至今人們對5-ASA的研究熱度不減。Velayos等[34]對3項隊列研究和6項病例-對照研究進行的Meta分析顯示，5-ASA使IBD患者UC相關性CRC/Dys發生率下降49%(OR=0.51，95% CI=0.37～0.69)。Eaden等[11]和van Staa等[22]的研究結果分別顯示：規律應用5-ASA可以降低UC患者發生CRC的風險。Moody等[14]的研究也指出，長療程應用5-ASA能降低UC患者發生CRC的風險。Bernstein等[9]、Tang等[19]、Lashner等[12]的研究則指出IBD 患者使用5-ASA 或SASP 6 個月、12 個月或者24個月之后，結腸癌的發生率與未使用者并無顯著差異。在上述的各個研究中,IBD患者的來源不一致，有來自歐洲、亞洲或其它地方的群體，環境、遺傳背景等都不一樣；5-ASA 使用的具體定義沒有統一的標準，5-ASA具體種類、使用時間、使用劑量等均可能不同。所有這些因素都可能導致研究結果不一致。因此，對5-ASA與IBD-CRC/Dys 的關系進行meta分析是有臨床指導價值的。本文分析結果提示: 不管是對IBD總體還是UC或CD患者，使用5-ASA 對這些患者出現IBD-Ca/Dys 都具有化學預防作用。

然而，本meta分析也存在以下不足：(1)由于倫理學和醫療費用等因素的限制，本次分析納入的研究主要是針對已有資料的回顧性研究；(2) 納入文獻類型不單一(病例對照研究和隊列研究)，可能影響meta 分析的質量。因此，關于5-ASA對IBD-CRC/Dys的預防作用，今后尚需開展更嚴謹的臨床對照試驗(特別是多中心的對照研究)和生物學研究，制定詳細的觀測項目，包括何時對IBD患者使用5-ASA，具體使用的療程、劑量、用藥次數及停藥后5-ASA的預防效力可持續的時間等，以期提供更豐富、更詳細的客觀證據為臨床所用。

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