885例遺傳咨詢者的細胞遺傳學分析＊

肖文珺，高振奎，李 莉，李 佳，張 曼

（首都醫科大學附屬北京市世紀壇醫院檢驗科 100038）

染色體數目或結構異常所致的疾病稱為染色體病，是一種常見的遺傳病。染色體病可導致各種先天性智力低下、發育遲緩、多發畸形及性分化異常，同時也是導致流產、死胎、畸胎、不孕、不育等疾病的重要原因，越來越受到臨床工作者的重視。對這類患者進行外周血淋巴細胞染色體核型分析，可以為患者的臨床診斷和治療提供遺傳學依據。通過對這些染色體核型分析和總結，探索異常核型與臨床癥狀的聯系，可以提高對染色體病的診斷、咨詢能力，對染色體病的防治有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月至2013年4月，來自北京世紀壇醫院門診及住院部進行遺傳咨詢的患者共885人，進行細胞遺傳學檢查。其中，年齡最小者0d，最大者為50歲，男457例，女428例。主要臨床表現為不良妊娠史、產前篩查為高危或疑為先天畸形的新生兒、智力／性發育遲緩等。

1.2 方法 用肝素抗凝，取外周血2mL，接種于1640培養基，37℃培養72h，終止培養前40min加秋水仙素至終濃度0.5μg／mL，收獲。常規制片顯帶，每個患者計數20個染色體中期分裂象，經染色體分析軟件分析5個核型，如果懷疑有鑲嵌現象，至少總共計數30～50個細胞，并增加分析細胞數目。根據ISCN（2009）人類細胞遺傳學國際命名體制命名。

2 結 果

本院近7年共進行885例染色體核型分析，其中，產科新生兒臍血染色體核型分析324例，發現異常37例，異常率11.42%。37例中，染色體數目和結構異常14例，占45.95%。外周血核型分析561例，其中，0d至22歲之間患者69例，發現異常14例，異常率達20.29%，其中，性染色體結構和數目異常7例，占50%。大于22歲患者492例，發現異常65例，異常率13.21%。其中，以多態性為主，占78.46%；常染色體結構異常14例，占21.54%，見表1。

表1 各年齡組染色體異常及構成

續表1 各年齡組染色體異常及構成

3 討 論

3.1 染色體核型分析對于產前診斷的重要意義 近6年來，本院共進行的324例產科新生兒臍血核型分析，申請遺傳學檢查的原因主要為：（1）孕期唐氏綜合征篩查高危；或由于是多胎妊娠不適宜唐氏綜合征篩查，但拒絕抽取羊水或錯過羊水染色體核型分析時機，待胎兒娩出后，申請取臍血進行染色體核型分析確認是否異常。（2）出生后體檢懷疑異常。（3）家族中曾有生育缺陷兒史。染色體數目異常，尤其是唐氏綜合征是出生缺陷最常見的病因之一。本研究共檢出21－三體綜合征9例，占2.78%，高于中國活產嬰兒中21－三體綜合征的發生率（0.5‰～0.6‰），可能與標本主要來源于唐氏綜合征篩查高危產婦有關。21－三體綜合征對家庭和社會的危害極大，血清學唐氏綜合征篩查法和B超等無創傷性檢查方法，是預防唐氏綜合征出生的主要方法，已經得到廣泛開展，但血清學唐氏綜合征篩查法目前只適用于單活胎，且假陽性高，只能依靠產前診斷進行最終確診，而羊水細胞染色體核型分析是產前診斷的金標準［1］。本研究還檢出導致新生兒嚴重畸形和智力低下的13－三體綜合征1例和性發育異常的特納綜合征1例。如果在孕期進行羊水細胞染色體核型分析，做出準確及時的診斷，將避免此類缺陷兒的出生。因此進一步加強和推廣產前診斷工作迫在眉睫。

3.2 染色體異常與發育遲緩 幼兒至青少年時期出現性發育異常，如原發性閉經，外生殖器異常等及發育遲緩（包括身材矮小，智力發育遲緩等）在臨床也較為常見，是0～22歲年齡段就診的主要原因。其中，發現染色體異常14例，其中，性染色體結構和數目異常7例，占其中的50%，說明性染色結構和數目異常是性／智力發育遲緩的重要原因，應加強此類疾病中染色體核型的排查工作。其中，克氏綜合征（核型47，XXY）和特納綜合征（核型45，X0；46，X，i（Xq）等）最為常見。雖然在現有科學技術水平上，此類染色體病仍無法根治，但通過長期乃至終身的激素替代治療可以促進患者的第二性征發育，增加社會適應能力，改善精神狀態，提高生活質量并預防并發癥［2－3］。近期一項關于特納綜合征的研究顯示，通過低劑量的雌激素和生長激素的聯合治療，能使接受治療時年齡在5～12.5歲之間的特納綜合征患者的成年時期身高平均增高5cm之多，同時還能改善智力和行為方面的癥狀［3－4］。而且，低劑量的生長激素并未對心血管系統造成遠期的不利影響［5］。然而不論是克氏綜合征還是特納綜合征，這些性染色體疾病往往在青春期之前無任何癥狀，青春期癥狀也不典型，甚至有的患者僅以神經精神方面癥狀為最初表現［6］，拖延了確診時間，從而延誤了最佳的治療期（11～12歲）。因此，普及染色體病基礎知識，加強此類疾病的早期篩查工作的任務非常迫切。

值得注意的是，這一組中，作者檢出6例多態性和1例常染色體易位。這些異常是否與患者性發育／智力發育遲緩的癥狀有聯系還有待進一步研究。

3.3 染色體異常與不良孕產史 大于22歲年齡段患者主要因不良孕產史（不明原因流產史或不育）就診，其中，發現異常65例，異常率13.21%，以染色體多態性為主，構成比達78.46%。染色體多態性為各個體之間的正常變異，表現為同源染色體結構和帶紋強度的差異，一般存在遺傳上不活躍的含高度重復DNA序列的結構異染色質區。有研究認為，染色體多態性可能引起流產、死胎、等不良妊娠結局［7－9］，但具體原因尚有待進一步研究。

常染色體結構異常主要以平衡易位和倒位為主，在不良孕產史夫婦中比率為2.85%，文獻報道約為2%～6%［10－11］，而且隨流產次數增多，異常率增高［12］。但染色體結構異常易導致患者在減數分裂過程中形成不平衡配子，受精后形成染色體部分單體和／或部分三體的合子從而導致胚胎畸形、死亡，危害嚴重。由于并無基因的丟失，這類患者極有可能是表型正常的攜帶者，無法通過其他檢測方法檢查出來。因此，對于有不良孕產史的夫婦，尤其是反復多次不明原因流產史的患者，夫妻雙方都進行外周血染色體核型分析是非常必要的。對于發現的攜帶者，遺傳工作者可以通過提供遺傳咨詢進行生育指導［13］。傳統遺傳學認為，平衡易位患者形成完全正常和與患者相同平衡易位核型的平衡型配子的概率各為1／18，總概率為1／9；而現代研究認為，兩條染色體平衡易位攜帶者理論上可產生36種不同的配子類型，但臨床上其正常配子或平衡型配子的比例從1／3～1／2不等［14］。因此，在遺傳咨詢時應結合患者性別、參與易位的染色體及易位位點、形成的四射體構象等具體因素，為其提供更科學的咨詢信息。作者認為對這類患者的遺傳咨詢有兩大原則：（1）告知自然受孕出現流產，胎停育等的危險。不論概率是1／9，還是1／2，這類患者自然流產率都遠遠高于正常人群。（2）如果堅持自然受孕，孕期必須進行產前診斷。因為這類患者即使孕期沒有出現流產等情況，也不能排除胚胎染色體核型為部分單體或三體的可能，出生缺陷兒的可能性遠高于正常人群。（3）如果采取人工授精方式，必須進行胚胎植入前診斷［15］，以提高胚胎存活率及避免缺陷兒的出生。

通過對以上資料的總結回顧，說明染色體異常是出生缺陷、智力低下，原發、繼發閉經，性發育異常；不良孕產史等疾病的常見原因，不同人群中，染色體異常的類型、比例也不同。對這類疾病常規進行細胞遺傳學分析，有助于明確診斷，指導正確的診療措施及時實施，對臨床的正確診斷和治療具有重要的意義。

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