MicroRNA對相關癌細胞作用的研究進展

吳萬里

（浙江大學，浙江 杭州 310058）

1 MicroRNA的介紹

MicroRNA一般簡寫作miRNA，是一種21-25nt長的單鏈小分子RNA，成熟的miRNA，5’端有一個磷酸基團，3’端為羥基。它廣泛存在于真核生物中，是一組不編碼蛋白質的短序列RNA。編碼miRNAs的基因最初產生一個長的pri-RNA分子，這種初期分子被剪切成約70-90個堿基大小、具發夾結構的單鏈RNA前體，并經過Dicer酶加工后生成。成熟的miRNA 5’端的磷酸基團和3’端羥基則是它與相同長度的功能RNA降解片段的區分標志。

目前只有一小部分miRNAs生物學功能得到闡明。這些miRNAs調節了細胞生長，組織分化，與生命過程中發育、疾病有關。通過對基因組上miRNA的位點分析，顯示其在發育和疾病中起了非常重要的作用。而最近的研究發現，miRNA表達與多種癌癥相關，大約50%得到注解的miRNAs在基因組上定位于與腫瘤相關的脆性位點，這說明miRNAs在腫瘤發生過程中起至關重要的作用。同時據推測，miRNA調節著人類1/3的基因。

2 癌細胞的介紹

癌細胞是一種產生了變異的細胞，可以無限生長、轉化和轉移，能夠無限增殖并破壞正常的細胞組織，難以消滅，它是癌癥的根源。

大部分細胞的分裂次數是有限的，即 “海弗利克極限”。在分裂40-60次之后，細胞的生長速度會下降直至終止，這時細胞就進入衰老期，但是依然存活。這是由于細胞分裂跟端粒有關，如果沒有端粒，細胞每分裂一次染色體都會變短，基因信息就會缺失。但是如果存在端粒，每次細胞分裂都會損失端粒的一部分核苷酸，而正常細胞中沒有端粒酶，不能正常合成端粒，隨著細胞分裂的進行，最后就沒有端粒可以保護染色體的末端DNA，所以正常細胞會衰老死亡。而癌細胞中有端粒酶，可以在染色體末端增加端粒DNA。

3 充當抑癌基因作用的miRNA

3.1 MicroRNA-486對肺癌細胞的抑制作用

由俄亥俄州立大學綜合癌癥中心研究人員Ohio State等人帶領完成的一項發表在《美國國家科學院院刊》雜志上的最新研究表明，在肺癌中，microRNA-486是一種強效的抑癌分子，它調節肺癌細胞的增殖和遷移，并誘導程序性細胞死亡或凋亡，但是其在肺癌中的作用機制尚不清楚。

研究人員證實microRNA-486（miR-486）能直接靶向胰島素樣生長因子途徑 （胰島素樣生長因子是一類多功能細胞增殖調控因子，在細胞的分化、增殖、個體的生長發育中具有重要的促進作用），這一途徑對于細胞的存活和增殖具有重要意義，并且研究也表明這一途徑發生改變，對于早期腫瘤的發生和發生具有影響。

3.2 miRNA-224及221對大腸癌細胞的生長和轉移的抑制作用

大腸癌(colorectal cancer，CRC)又稱結直腸癌，是目前在臨床上非常常見的一種腫瘤，在國內的發病率處于第三位，而且其發病率仍呈逐漸上升的趨勢，是一種導致人死亡的重要疾病。人們對于大腸癌認識不足，因此在臨床上發現的大腸癌多數為中晚期腫瘤，治療效果差，復發率高。

由來自四川大學、美國北達科他大學的研究人員發表在在國際胃腸病學雜志上的論文表明，miR-224及miR-221過客鏈水平降低，通過上調MBD2，抑制Maspin，促進了小鼠體內的大腸癌生長和轉移，它們有潛力成為大腸癌進程的生物標記物，并為開發出靶向性治療指明了新方向。

3.3 MicroRNA-10a對肝癌細胞的抑制作用

肝癌是一種嚴重威脅人類健康的疾病，病死率在惡性腫瘤中居第3位。它的發病因素可能是乙型肝炎病毒 （HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎、肝硬化以及黃曲霉素、化學致癌物等其他因素。

來自天津醫科大學和中山大學癌癥中心的研究人員發表在在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上的論文表明：一種名為MicroRNA-10a的miRNA通過調控EphA4受體介導的上皮間質轉化和細胞粘附，參與了肝癌細胞轉移過程。

3.4 MicroRNA-7對胃癌細胞轉移的抑制作用

胃癌在我國各種惡性腫瘤中居首位，轉移是臨床上成功治療胃癌的一大障礙，大多數胃癌患者的死亡率與轉移密切相關，而microRNAs通過調控多種信號通路已成為影響轉移的關鍵因子。在Oncegene雜志上的一項研究表明證實在高轉移性胃癌細胞株和腫瘤轉移組織中miR-7的表達都顯著下調，miR-7表達的增加能降低胃癌細胞的遷移和侵襲能力，而miR-7表達的降低能顯著增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。

4 充當癌基因作用的miRNA

4.1 miR-17-92基因簇作為致癌基因誘導腫瘤發生

現已發現，miR-17-92基因簇在肺癌、B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、肝癌、前列腺癌、胃癌等多種腫瘤細胞中均高表達，而且在淋巴瘤、肺癌等多種癌細胞中均存在 miR-17-92基因擴增現象，其主要是通過抑制抑癌基因和細胞周期調控基因的表達實現的。

4.2 miR-21可能作為膠質母細胞瘤的癌基因

膠質母細胞瘤是星形細胞腫瘤中惡性程度最高的膠質瘤，患者預后差，95%未經治療的患者生存期不超過3個月，對人類的危害很大。

據研究表明miR-21在包括膠質瘤在內的多種腫瘤中高表達，由此表明其可能是癌基因。研究表明，利用互補寡核苷酸抑制惡性膠質瘤細胞的內源性miR-21的功能將導致caspase（Caspase與真核細胞凋亡密切相關，并參與細胞的生長、分化與凋亡調節）的活性增加，并導致細胞活性減低。此外，抑制miR-21的功能可以協同增強惡性神經膠質瘤細胞對細胞毒素NPC-S-TRAIL的敏感性。

5 結論與展望

當然其他還有一些microRNA有抑癌基因作用或者能充當癌基因，文中就不一一列舉了。目前，雖然只有一小部分miRNAs生物學功能得到闡明，但microRNA在疾病發生發展過程中的作用越來越多的引起研究人員的關注。隨著對于microRNA作用機理的進一步的深入研究，將會使microRNA可能成為疾病診斷的新的生物學標記，還可能使得這一分子成為藥靶，或是模擬這一分子進行新藥研發，這將可能會給人類疾病的治療提供一種新的手段。

但是就目前整體情況來看，國內對microRNA的研究的重視度還不夠。雖然我國對于microRNA的研究在某些方面曾領先世界，但目前總體來說還是十分薄弱的。但是，無論如何，我們期待中國的研究人員能夠在這個領域的研究中放射出自己的光芒。