吉非替尼治療非小細胞肺癌的研究進展

張彬，李明春（1.解放軍第401醫院藥劑科，山東青島266071；2.青島大學藥學院，山東青島266071）

肺癌在所有癌癥中死亡率最高，每年有118萬人死于肺癌[1]，其中因非小細胞肺癌（NSCLC）死亡的患者約占肺癌死亡總人數的80%，1/3的NSCLC患者被診斷為晚期或疾病Ⅱ級[2]。鉑類化療對晚期NSCLC患者有一定的療效，但是中位生存期只有8～11個月，1年和2年的生存率分別為35%～40%和10%～20%。

隨著人們了解到某些信號轉導通路可以促進腫瘤細胞生長，人們已經發現新的作用靶點：表皮生長因子受體（EGFR）及其信號通路的酪氨酸激酶。它已經成為NSCLC治療中重要的靶點。很多實體瘤發現有EGFR的過量表達，有過量表達的患者預后較差、生存期縮短、腫瘤轉移可能性增大。

吉非替尼（Gefitinib）是合成的小分子苯胺喹啉類化合物，是一種口服藥物，是第一個上市的可逆性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），用于治療既往接受過化療或不適合化療的局部晚期或轉移性NSCLC。筆者通過檢索PubMed中近10年來關于吉非替尼的文獻，根據國內外的研究現狀對吉非替尼的作用機制、藥動學和藥效學、臨床用藥和療效的影響因素、藥物的耐藥性及其不良反應最新研究進展進行綜述。

1 藥物概況

1.1 作用機制

表皮生長因子家族EGF（Epidermal growth factor）有4個不同的受體即erbB1、erbB2、erbB3、erbB4[3]；這些受體通過與表皮生長因子（EGF）結合以后被激活，EGFR與配體結合后發生二聚化，導致其胞質區中的酪氨酸殘基磷酸化，激活受體中酪氨酸激酶的活性，并進一步激活下游的信號通路，從而調節細胞對外界刺激的反應、細胞增生、存活、黏附、遷移和分化等。EGFR信號通路對于各種實體瘤的增長和存活有重要的作用[4]。EGFR基因位于人的7號染色體的短臂7 p12-4區，含有28個外顯子。外顯子18～1是EGFR基因的酪氨酸激酶的三磷酸腺苷（ATP）結合位點的編碼區，影響吉非替尼療效的基因突變多在此處。

吉非替尼作為一種EGFR-TKIs，通過競爭性結合細胞內的EGFR-TK催化區域的鎂-三磷酸腺苷（Mg-ATP）結合位點，阻斷蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，進而阻斷EGFR信號轉導通路，同時還可以抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤細胞血管的形成，最終導致腫瘤細胞的凋亡。

1.2 藥動學和藥效學

吉非替尼的吸收相對緩慢，給藥后3～5 h達到血藥峰濃度；清除半衰期為48 h，給藥7～10 d后達穩態血藥濃度，血漿蛋白結合率為90%，癌癥患者的生物利用度為58%。Swaisland HC等[5]提出飲食對吉非替尼的藥動學有影響，吉非替尼的血漿達峰濃度為85 ng/ml，個體內部差異約為2倍，藥-時曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（cmax）在進食后有明顯增加（32%和37%），說明了食物的攝取可以影響藥物的吸收。進食影響藥物的生物利用度，可能是由飲食導致胃內酸堿環境、胃排空、胃腸內的血液流動速度和膽汁的分泌改變所造成的，進而增加了親脂性藥物分子的溶解。但Bergman E[6]認為個體內部的差異是由吉非替尼在血漿中的暴露程度所造成的，可能受酶的多態性、轉運蛋白等諸多因素影響。有研究對其線性劑量依賴性進行了論證，AUC和cmax隨吉非替尼濃度（最高劑量達700 mg/d）的增加而增大。AUC和cmax存在明顯的個體差異，不同個體間差異可達15倍[5]。對肺癌患者靜脈注射吉非替尼，迅速廓清并分布到全身（平均穩態分布容積為1400 L）。吉非替尼在組織中的濃度是血漿中的10倍，有報道吉非替尼在體內是通過三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G亞族成員2（ABCG2）及其B亞族成員1（ABCB1）轉運[7]。Galetti M等[8]發現吉非替尼主要分布于細胞中，在細胞內的濃度是胞外的200多倍，細胞越多和偏酸性環境明顯降低吉非替尼的攝取。

吉非替尼主要通過肝臟代謝，參與其代謝的細胞色素P450（CYP450）同工酶主要是CYP3 A4酶，還有少部分CYP3 A5和CYP2 D6。吉非替尼代謝有3個生物轉化的位點：N-丙基嗎啉類的代謝、喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用和鹵化苯基類的氧化脫氟作用；吉非替尼在人體內的清除主要是通過糞便排泄（86%），其代謝物以去甲基吉非替尼為主；約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。

吉非替尼最大耐受劑量為1000 mg/d，但最佳生物活性要比最大耐受劑量低得多。分別對給藥前和給藥28 d后的皮膚組織進行檢查，150 mg/d的吉非替尼可明顯抑制EGFR的磷酸化和下游信號通路[9]。藥效學研究表明吉非替尼還可以通過對周期蛋白激酶抑制劑的封鎖誘導上調/積累，上調未被磷酸化的p27 kip1蛋白或p21 cip1/waf1蛋白，使腫瘤細胞停滯于G1期[10]。

2 臨床應用及其療效的影響因素

2.1 二、三線用藥

吉非替尼作為二、三線用藥治療NSCLC在很多臨床試驗中得到了驗證。INTEREST[11]為一項Ⅱ期隨機試驗，將1446例接受過含鉑方案化療的NSCLC患者分成吉非替尼組和多西他賽組，1年生存率分別為32%、34%，中位生存期分別為7.6、8.0個月，吉非替尼組與多西他賽組等效，但前者耐受性、生活質量都優于后者。Sun JM[12]認為吉非替尼作為二線用藥治療NSCLC比培美曲塞的療效更佳。Qi WX[13]對吉非替尼單一用藥和標準二線化療治療NSCLC的療效和安全性進行了Meta分析，吉非替尼組無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）都比標準二線化療組高。立體定向放療同吉非替尼聯用治療晚期NSCLC，總體隨訪時間的中位數為15.5個月，1年局部控制率和ORR分別為83.9%和69.6%，患者耐受性良好，臨床療效明顯提高。Biaoxue R等[14]用吉非替尼對一線化療后的NSCLC患者進行維持治療，疾病控制率（DCR）、1年生存率分別為67.5%、50.6%，揭示了吉非替尼用于NSCLC維持療法安全、有效。吉非替尼作為二線用藥治療NSCLC在臨床上已經被認可，療效顯著，耐受性、安全性都優于其他二線藥品。

2.2 一線用藥

吉非替尼作為一線用藥治療NSCLC正在不斷探索中。在一項隨機、開放的Ⅱ期臨床研究中，亞洲的1217例ⅡB/Ⅱ期NSCLC患者隨機接受吉非替尼（609例）或紫杉醇+卡鉑（608例）一線治療，經22個月隨訪，吉非替尼組12個月無進展生存期比例高于卡鉑組（24.9%vs.6.7%，P＜0.001），吉非替尼組患者的PFS優于卡鉑組[15]。Wu YL等[16]對中國內陸NSCLC患者進行臨床研究，吉非替尼治療NSCLC的ORR比卡鉑/紫杉醇的高（44.6%vs.29.8%，P＝0.004），吉非替尼的健康相關生活質量改善率更佳。另一項Ⅱ期隨機臨床試驗[17]比較吉非替尼與長春瑞濱的療效，二者的DCR、PFS等指標相似，吉非替尼組的耐受性和生活質量更好。Louis RA等[18]發現，吉非替尼作為一線用藥治療NSCLC有效，適合體力狀況差、不吸煙的女性患者。Tateishi K[19]對75歲以上有EGFR突變（19號外顯子缺失或21外顯子L858 R突變）的NSCLC患者進行觀察，ORR和DCR分別為72.7%、92.7%，2年的生存率為59.5%，說明吉非替尼作為一線用藥治療有EGFR突變的NSCLC老年患者有效，且耐受性良好。

2.3 療效的影響因素

吉非替尼的臨床療效存在較大的患者種族差異。在ISEL和IDEALⅡ期試驗中，歐美患者的1年總生存率分別為27%、35%，亞洲患者的分別為41%、57%。IPASS是一項評估以亞裔晚期NSCLC患者為對象的臨床試驗，結果顯示亞裔NSCLC患者接受吉非替尼治療的獲益顯著大于非亞裔患者。但也有學者發現吉非替尼治療非亞裔患者療效不是都很差，如Moiseyenko VM等[20]進行了相應試驗，證實了吉非替尼用于非亞裔EGFR突變患者有效。

大約40%～80%的肺癌患者都有EGFR的表達，因而EGFR成為肺癌研究中最有吸引力的分子靶點之一。EGFR基因突變跟吉非替尼的敏感性有密切的關系。最常見的突變為19位外顯子缺失和21位置換突變，這些突變可增強吉非替尼活性，對預測吉非替尼的臨床療效起非常重要的作用。EGFR突變增強吉非替尼的療效有兩個原因，一種是癌基因依賴學說，EGFR突變的腫瘤對EGFR信號通路高度依賴，阻斷這條通路可影響腫瘤生長，從而提高了吉非替尼的療效；另一種可能是突變導致關鍵氨基酸殘基重新分布，導致EGFR與ATP或吉非替尼結合都更為緊密。ISEL研究顯示[21]，16例有基因突變的陽性患者接受吉非替尼的治療，ORR為37.5%，而EGFR基因為野生型的患者的ORR只有2.6%。因此，研究EGFR基因的多態性可優化NSCLC的臨床治療方案。

加拿大學者[22]在溫哥華市亞洲人集聚的地區進行了回顧性調查，主要對2年間服用吉非替尼的病例分析，吉非替尼治療的反應率女性和男性分別為7 l%、29%；非吸煙者和吸煙者分別為57%、29%（不明者占14%）；亞洲人和西方人分別為71%、29%；腺癌和支氣管肺泡癌分別為57%、29%（其他占14%）。研究證實，女性、非吸煙者、腺癌、亞裔NSCLC患者是使用吉非替尼療效較好的優勢人群。

3 耐藥性

原發性耐藥即腫瘤細胞對吉非替尼無明顯反應，患者的病情未得到緩解。研究[23]證實，吉非替尼對EGFR突變的NSCLC患者的治療有效率為70%～80%，而野生型患者的有效率為10%～20%。其機制主要有：（1）EGFR20位外顯子插入突變，此突變發生在EGFR-TK區C螺旋后的768-774位氨基酸，770位插入突變最多，導致吉非替尼與EGFR靶點結合受阻，腫瘤細胞對吉非替尼的敏感性下降，引發吉非替尼原發性耐藥[24]。（2）K-ras基因突變，該突變發生在12、13位密碼子，發生G-T顛倒導致編碼的氨基酸改變，進而對吉非替尼產生原發性耐藥；還有研究[25]顯示K-ras突變與EGFR突變互相排斥，該突變多存在于EGFR野生型腫瘤，K-ras突變可能是產生原發性耐藥性的另一機制。

獲得性耐藥又稱繼發性耐藥，多數患者在14個月左右的療程中對吉非替尼會產生耐藥性。約50%有獲得性耐藥的NSCLC患者的EGFR基因存在T790 M突變[26]，此突變在NSCLC晚期比初期發生率更高。TKI治療過程中T790 M突變發生率有升高趨勢，有研究結果高達68%[27]。有T790 M突變患者的PFS更短（7.7個月vs.16.5個月，P＜0.001）[28]。機制研究發現，EGFR基因在20外顯子突變，在T790 M位點的甲硫氨酸取代了蘇氨酸形成許多殘基，產生的空間位阻阻礙了EGFR與吉非替尼結合，這可能是產生耐藥性的原因之一[29]。其次，EGFR的T790 M突變改變了ATP結合位點的構象，增加了ATP和EGFR的結合力，相對削弱了靶點和吉非替尼的結合力，進而產生耐藥[30]。盡管T790 M基因型檢驗工作在臨床上還沒有展開，但在整個NSCLC治療過程中，監測T790 M突變，對于衡量是否產生耐藥性和優化治療方案非常關鍵。

除了T790 M突變以外，還有L747 S、D761 Y和G796 A變異，尤其是G796 A變異可引起吉非替尼很強的耐藥性[31]。約10%～20%對吉非替尼耐藥的患者有MET擴增。MET是一種跨膜酪氨酸激酶受體，MET擴增導致erbB3介導的磷脂酰肌醇3-激酶被激活，繞過了受抑制的EGFR靶點而產生耐藥性[32]。隨著對吉非替尼耐藥的機制不斷深入探討，與吉非替尼療效相關的分子生物標記及其之間的關系必將越來越明了，有望使NSCLC個體化治療更上一個臺階。

4 不良反應

吉非替尼常見的不良反應（ADRs）有皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等。皮疹的發生率最高，用藥后1～4周出現，主要為痤瘡樣皮疹，多見于頭面部和軀干部，患者可以耐受，對癥治療可以緩解；皮疹誘發機制可能是吉非替尼抑制了正常細胞中EGFR的表達，皮膚組織中細胞內活化的EGFR減少可導致皮膚角質化病、毛囊炎以及皮膚水合作用下降，進而誘發皮疹[33]。Tamura M等[34]研究ABCG2基因多態性和吉非替尼毒性的關系，發現ABCG234 G＞A基因型與皮疹的發生有關，是二級或者更嚴重皮疹的預測指標。腹瀉也是吉非替尼常見的不良反應，INTACT[35]研究中，腹瀉的發生率為58.2%，其中Ⅱ/Ⅱ級腹瀉占9.9%。Lemos C[36]等發現ABCG2-15622 T/T和ABCG2（1143 C/T，-15622 C/T）與Ⅱ/Ⅱ級腹瀉有密切的關系（P＜0.01）。如發現Ⅱ/Ⅱ級腹瀉無須停藥，Ⅱ/Ⅱ級腹瀉可短期停藥，并服用止瀉藥及適當補充電解質。

間質性肺炎（ILD）是吉非替尼危害性較強的ADRs，在早期治療時ILD發生率較高，特別在用藥4周以內。日本人口服吉非替尼ILD的發生率為5.8%，比其他國家的發生率高。據INTEREST研究發現，白種人中吉非替尼導致的ILD占1.4%，跟多西他賽導致的ILD發生率相同[37]。在日本進行了一項關于吉非替尼治療所致ILD發病的相對危險度和危險因素調查，服用吉非替尼導致ILD的風險較其他化療藥更高。除了服用吉非替尼以外，吸煙、體力狀態不佳、肺功能不正常都是危險因素[38]。盡管關于ILD的發生率仍有爭議，但是在臨床上應用吉非替尼的前4周應密切關注患者。Xue X[39]用潑尼松龍治愈了1例吉非替尼所致的ILD，后期潑尼松龍和吉非替尼聯用18個月ILD沒有發作。潑尼松龍同吉非替尼聯用可能是一個有效避免ILD的方案。

Ishiguro N等[40]認為吉非替尼引起ILD的機制跟轉運蛋白有關，吉非替尼通過抑制A549和大鼠血管緊張素Ⅱ細胞中膽堿轉運蛋白1（CLT1）介導的膽堿的吸收，減少卵磷脂的生物合成，導致肺表面活性劑異常分泌。盡管這項機制研究在床上還沒有得到驗證，但是它給我們提供了新的科研思路。

5 結語

吉非替尼開啟了NSCLC治療的新時代，EGFR突變與吉非替尼療效關系的確定改善了NSCLC的治療效果。很多學者正在對吉非替尼治療晚期NSCLC進行深層次的研究，探索其最佳的給藥時間和人群。然而吉非替尼的藥動學（PK）個體差異對個體間臨床療效的影響仍不明確，而且我們不能根據不同的患者來調整血藥濃度。但是理由相信吉非替尼的PK研究可以大大提高其臨床的個體化用藥水平。代謝吉非替尼的CYPs相關遺傳變異和轉運蛋白已有報道，Nakamura Y等[41]研究了吉非替尼的血藥濃度同臨床療效的關系。盡管IDEAL研究認為吉非替尼的最優劑量適合所有的患者，但分析遺傳變異的作用或者吉非替尼的PK對臨床療效的影響對于提高吉非替尼的作用是一個非常重要的途徑。

[1]Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893.

[2]Gandara D，Narayan S，Lara PN Jr，et al.Integration of novel therapeutics into combined modality therapy of locally advanced non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2005，11（13 Pt 2）：5057 s.

[3]Wiley HS，Shvartsman SY，Lauffenburger DA.Computational modeling of the EGF-receptor system：a paradigm for systems biology[J].Trends Cell Biol，2003，13（1）：43.

[4]De Luca A，Carotenuto A，Rachiglio A，et al.The role of the EGFR signaling in tumor microenvironment[J].J Cell Physiol，2008，214（3）：559.

[5]Swaisland HC，Smith RP，Laight A，et al.Single-dose clinical pharmacokinetic studies of gefitinib[J].Clin Pharmacokinet，2005，44（11）：1165.

[6]Bergman E，Forsell P，Persson EM，et al.Pharmacokinetics of gefitinib in humans：the influence of gastrointestinal factors[J].Int J Pharm，2007，341（1/2）：134.

[7]Ozvegy-Laczka C，Hegedus T，Várady G，et al.High-affinity interaction of tyrosine kinase inhibitors with the ABCG2multidrug transporter[J].Mol Pharmacol，2004，65（6）：1485.

[8]Galetti M，Alfieri RR，Cavazzoni A，et al.Functional characterization of gefitinib uptake in non-small cell lung cancer cell lines[J].Biochem Pharmacol，2010，80（2）：179.

[9]Baselga J，Rischin D，Ranson M，et al.PhaseⅡsafety，pharmacokinetic，and pharmacodynamic trial of ZD1839，a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，in patients with five selected solid tumor types[J].J Clin Oncol，2002，20（21）：4292.

[10]Di Gennaro E，Barbarino M，Bruzzese F，et al.Critical role of both p27 KIP1and p21 CIP1/WAF1in the anti-proliferative effect of ZD1839（'Iressa'），an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，in head and neck squamous carcinoma cells[J].J Cell Physiol，2003，195（1）：139.

[11]Douillard JY，Shepherd FA，Hirsh V，et al.Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）：a randomized phaseⅡtrial[J].Lancet，2008，372（9652）：1809.

[12]Sun JM，Lee KH，Kim SW，et al.Gefitinib versus pemetrexed as second-line treatment in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy（KCSG-LU08-01）：an open-label，phase 3 trial[J].Cancer，2012，118（24）：6234.

[13]Qi WX，Shen Z，Lin F，et al.Comparison of the efficacy and safety of EFGR tyrosine kinase inhibitor monotherapy with standard second-line chemotherapy in previously treated advanced non-small-cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（10）：5177.

[14]Biaoxue R，Shuanying Y，Wei L，et al.Maintenance therapy of gefitinib for non-small-cell lung cancer after first-line chemotherapy regardless of epidermal growth factor receptor mutation：a review in Chinese patients[J].Curr Med Res Opin，2012，28（10）：1699.

[15]Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947.

[16]Wu YL，Chu DT，Han B，et al.PhaseⅡ，randomized，open-label，first-line study in Asia of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer：evaluation of patients recruited from mainland China[J].Asia Pac J Clin Oncol，2012，8（3）：232.

[17]Crinò L，Cappuzzo F，Zatloukal P，et al.Gefitinib versus vinorelbine in chemotherapy-naive elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer（INVITE）：a randomized，phaseⅡstudy[J].J Clin Oncol，2008，26（26）：4253.

[18]Louis RA，Rajendranath R，Ganesan P，et al.First report of upfront treatment with gefitinib in comparison with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients from south India：analysis of 120patients[J].Indian J Med Paediatr Oncol，2012，33（3）：146.

[19]Tateishi K，Ichiyama T，Hirai K，et al.Clinical outcomes in elderly patients administered gefitinib as first-line treatment in epidermal growth factor receptor-mutated nonsmall-cell lung cancer：retrospective analysis in a Nagano Lung Cancer Research Group study[J].Med Oncol，2013，30（1）：450.

[20]Moiseyenko VM，Procenko SA，Levchenko EV，et al.High efficacy of first-line gefitinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma[J].Onkologie，2010，33（5）：231.

[21]Hirsch FR，Varella-Garcia M，Bunn PA Jr，et al.Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phaseⅡplacebocontrolled study in advanced non-small-cell lung cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2006，24（31）：5034.

[22]Ho C，Murray N，Laskin J，et al.Asian ethnicity and adenocarcinoma histology continues to predict response to gefitinib in patients treated for advanced non-small cell carcinoma of the lung in North America[J].Lung Cancer，2005，49（2）：225.

[23]Mitsudomi T，Yatabe Y.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer[J].Cancer Science，2007，98（12）：1817.

[24]Yasuda H，Kobayashi S.EGFR exon 20insertion mutations in non-small-cell lung cancer：preclinical data and clinical implications[J].Lancet Oncol，2012，13（1）：e23.

[25]Linardou H，Dahabreh IJ，Bafaloukos D，et al.Somatic EGFR mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC[J].Nat Rev Clin Oncol，2009，6（6）：352.

[26]Ma C，Wei S.T790 M and acquired resistance of EGFR TKI：a literature review of clinical reports[J].J Thorac Dis，2011，3（1）：10.

[27]Arcila ME，Oxnard GR，Nafa K，et al.Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection of the T790 M mutation using a locked nucleic acid-based assay[J].Clin Cancer Res，2011，17（5）：1169.

[28]Maheswaran S，Sequist LV，Nagrath S，et al.Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells[J].N Engl J Med，2008，359（4）：366.

[29]Kobayashi S，Boggon TJ，Dayaram T，et al.EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J].N Engl J Med，2005，352（8）：786.

[30]Yun CH，Mengwasser KE，Toms AV，et al.The T790 M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（6）：2070.

[31]Wu JY，Yu CJ，Chang YC，et al.Effectiveness of tyrosine kinase inhibitors on“uncommon”epidermal growth factor receptor mutations of unknown clinical significance in non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2011，17（11）：3812.

[32]Engelman JA，Zejnullahu K，Mitsudomi T，et al.MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3signaling[J].Science，2007，316（5827）：1039.

[33]Lacouture ME.Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors[J].Nat Rev Cancer，2006，6（10）：803.

[34]Tamura M，Kondo M，Horio M，et al.Genetic polymorphisms of the adenosine triphosphate-binding cassette transporters（ABCG2，ABCB1）and gefitinib toxicity[J].Nagoya J Med Sci，2012，74（1/2）：133.

[35]Herbst RS，Giaccone G，Schiller JH，et al.Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer：a phaseⅡtrial-INTACT 2[J].J Clin Oncol，2004，22（5）：785.

[36]Lemos C，Giovannetti E，Zucali PA，et al.Impact of ABCG2polymorphisms on the clinical outcome and toxicity of gefitinib in non-small-cell lung cancer patients[J].Pharmacogenomics，2011，12（2）：159.

[37]Kim ES，Hirsh V，Mok T，et al.Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）：a randomised phaseⅡtrial[J].Lancet，2008，372（9652）：1809.

[38]Kudoh S，Kato H，Nishiwaki Y，et al.For Japan Thoracic Radiology Group.Interstitial lung disease in Japanese patients with lung cancer：a cohort and nested case-control study[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（12）：1348.

[39]Xue X，Xue Q，Pan L，et al.Gefitinibin combination with prednisolone to avoid interstitial lung disease during non-small cell lung cancer treatment：a case report[J].Oncol Lett，2013，5（5）：1599.

[40]Ishiguro N，Oyabu M，Sato T，et al.Decreased biosynthesis of lung surfactant constituent phosphatidylcholine due to inhibition of choline transporter by gefitinib in lung alveolar cells[J].Pharm Res，2008，25（2）：417.

[41]Nakamura Y，Sano K，Soda H，et al.Pharmacokinetics of gefitinib predicts antitumor activity for advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2010，5（9）：1404.