胰島素過敏脫敏治療病例分析

徐崢，路敏，周穎，崔一民，2#（.北京大學第一醫院藥劑科，北京00034；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 00083）

胰島素制劑的常見不良反應有低血糖、胰島素性水腫、屈光失常、皮下脂肪萎縮等。胰島素過敏是一種少見的不良反應，但一旦出現，就是非常棘手的問題。本文報道對1例胰島素過敏病例進行脫敏治療，為臨床處理胰島素過敏提供參考依據。

1 病例介紹

患者，男性，72歲，主因“發現血糖升高13余年，納差2周，血糖控制欠佳2 d”入院。身高1.74 m，體質量70 kg。13年前，患者體檢發現空腹血糖升高（6～7 mmol/L，具體不詳），無多飲、多尿、多食、消瘦表現，行饅頭餐試驗，空腹血糖10～11 mmol/L，餐后12～13 mmol/L；診斷為“2型糖尿病”先后予格列吡嗪（具體劑量不詳）、二甲雙胍（具體劑量不詳，因胃痛停用）、瑞格列奈（具體劑量不詳，因血糖控制欠佳換藥）、阿卡波糖（100 mg、tid）聯合格列美脲（6 mg、qd）降糖治療；監測空腹血糖波動于8～14mmol/L，餐后血糖波動于10～13mmol/L。5年多前，患者無明顯誘因出現血糖波動，空腹血糖10～14 mmol/L，餐后血糖13～15 mmol/L，調整降糖方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混50 R）（早餐前14 u、晚餐前12 u）聯合阿卡波糖（50 mg、tid）、格列美脲（2 mg、qd）降糖治療。4年多前，因前列腺癌行局部放療聯合內分泌治療后，再次注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混50 R）后，注射部位局部出現紅腫硬結伴明顯瘙癢；后改為門冬胰島素30注射液降糖治療，硬結及瘙癢加重；改為三餐前重組人胰島素注射液聯合睡前精蛋白鋅重組人胰島素注射液降糖治療，并予馬來酸氯苯那敏抗過敏對癥治療，硬結、瘙癢無明顯改善；查胰島素抗體22.53%，考慮胰島素過敏不除外，予停用胰島素降糖治療。后逐漸調整口服降糖方案為格列美脲4 mg、qd（早餐前），2 mg、qd（晚餐前）聯合阿卡波糖100 mg、tid，曾服用二甲雙胍500 mg、bid，后因胃脹、胃痛停用；監測空腹血糖波動于8～10 mmol/L，餐后血糖波動于10～14 mmol/L。入院體格檢查：體溫（T）36.8Ⅱ，脈搏（P）66次/min，呼吸（R）14次/min，血壓（BP）120/80mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa），體質量指數（BMI）22.98 kg/m2。

2 胰島素脫敏治療

入院后給予患者格列美脲4 mg、qd（早餐前），2 mg、qd（晚餐前）聯合阿卡波糖100 mg、tid（餐中）降糖治療。監測患者五點血糖，空腹血糖在10～15mmol/L，餐后血糖在16～21 mmol/L，糖化血紅蛋白10.0%。患者血糖波動較大，格列美脲已加至最大量，考慮患者胰島功能衰竭，多種口服降糖藥血糖控制欠佳，需加用胰島素注射控制血糖，但患者既往對胰島素過敏，擬行持續皮下胰島素輸注（CSII）脫敏治療。

2.1 皮試

給予患者生理鹽水、生物合成人胰島素注射液、門冬胰島素注射液、重組人胰島素注射液、賴脯胰島素、甘精胰島素（均為稀釋液1 u/0.1 ml）皮試試驗。在患者腹部皮膚標注出皮試區域，分別于0、10、30 min，1、2、3、4 h及1 d后觀察各胰島素注射部位有無局部過敏表現（包括蕁麻疹、紅腫、硬結、局部瘙癢等），皮試結果見表1（“-”表示無過敏反應）。

表1 胰島素皮試結果Tab 1 Results of insulin skin test

2.2 胰島素脫敏治療方案

選擇賴脯胰島素進行脫敏治療。采用胰島素泵皮下持續輸注胰島素序貫脫敏治療法。由于中、長、預混胰島素不能用于胰島素泵治療，甘精胰島素采用序貫皮下注射的方法進行脫敏治療。患者經過賴脯胰島素脫敏治療后，注射部位皮膚未出現明顯紅腫瘙癢，遂停用胰島素泵，改為常規三餐前皮下注射賴脯胰島素4 u，聯合口服降糖藥控制血糖，同時開始甘精胰島素脫敏治療，具體方案見表2。

表2 胰島素脫敏方案Tab 2 Insulin desensitization method

患者經過胰島素脫敏治療后，注射胰島素部位未出現明顯的紅腫瘙癢等不適，遂開始正常強化胰島素治療：甘精胰島素6 u、qn，賴脯胰島素4 u（早）、4 u（午）、5 u（晚），同時聯合口服降糖藥阿卡波糖100 mg、tid，格列美脲4 mg、qd，血糖控制在空腹6～8 mmol/L、餐后8～10 mmol/L。

3 討論

3.1 胰島素過敏反應的類型

胰島素過敏的臨床表現可為從注射部位的局部反應到嚴重的全身性的過敏反應。胰島素過敏最常見的類型是IgE介導的Ⅱ型過敏反應[1]；其次是Ⅱ型過敏反應（Arthus反應或血清病[2]）；此外也有由T細胞介導的Ⅱ型過敏反應，但很罕見[1]；最后是由胰島素制劑中的鋅和魚精蛋白引起的遲發型過敏反應[2]，通常在8～12 h后發生[3]。本文中患者胰島素過敏的臨床表現為注射胰島素后30 min內注射部位局部出現紅腫硬結伴明顯瘙癢。雖未對患者進行特異性IgE抗體的測定，但根據患者的胰島素過敏反應的臨床表現、皮試結果以及病史，可診斷患者為Ⅱ型過敏反應。

3.2 胰島素脫敏治療

胰島素過敏處理的一線治療為胰島素脫敏治療[4]。常規的脫敏治療一般用稀釋至胰島素原液的10－4～10－6作為起始計量，然后以每15～30 min逐漸增加濃度的方式進行皮下注射，也可使用CSII序貫脫敏治療。CSII序貫脫敏治療具有操作方便、計量精準易控制等優勢，且CSII為一種長期脫敏過程，有助于提高脫敏治療的成功率[5]，并且可能減少胰島素的用量。張寶玉等[6]報道了2例胰島素脫敏治療的病例，1例通過常規脫敏治療成功，另一例常規脫敏治療失敗后用CSII治療成功。Matheu V等[7]報道了1例胰島素脫敏治療的病例，患者在用CSII治療成功后，所需胰島素的用量較以前減少。本文患者因血糖波動較大（最高達21 mmol/L）且口服降糖藥物不能良好地控制血糖，必須使用胰島素控制血糖，但患者對多種胰島素過敏，經過皮試后，選擇了賴脯胰島素和甘精胰島素進行CSII序貫脫敏治療。賴脯胰島素為胰島素類似物，其改變了人胰島素B鏈第28位脯氨酸和第29位賴氨酸的順序，由于速效胰島素類似物經結構改造后可在皮下形成六聚體，皮下停留時間縮短使其免疫原性減弱[8]，增加了胰島素脫敏成功的可能性，所以首先選擇賴脯胰島素進行脫敏治療，成功后再進行甘精胰島素脫敏治療。

目前仍有少數患者對胰島素過敏。注射胰島素的患者體內通常會產生少量的胰島素抗體，但極少數的患者（＜3%）注射人胰島素會發生局部過敏反應，只有0.01%的患者發生全身過敏反應[3]。因胰島素在一部分患者的治療過程中尤其是在1型糖尿病患者的治療中有著不可替代的作用，所以胰島素過敏的診療是很重要的。

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[6]張寶玉，趙冬，王旭紅，等.人胰島素過敏患者脫敏治療2例及文獻回顧[J].首都醫藥，2011（20）：37.

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