查爾酮類化合物的合成及其在Nrf2/A RE通路上的活性研究

王寧寧 陳邦（連云港潤眾制藥有限公司 江蘇 連云港 222000）

查爾酮類化合物是以苯甲醛與苯乙酮經不同方法發生羥醛縮合而得到的一類衍生物，其基本骨架的化學名稱為1,3-二苯基丙烯酮，廣泛存在于自然界甘草、紅花等多種藥用植物中，是一類天然有機化合物。由于其分子柔性較大，可以與不同的受體結合，因而表現出多種生物學活性，主要有化學預防、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗HIV、抗寄生蟲等[1,2]。本文綜述了合成查爾酮常規的酸、堿性催化方法和化學預防中的Nrf2激活活性。

一、合成方法

近年來，各種催化劑的發現、反應條件的優化以及超聲、微波技術的應用，使得查爾酮的合成方法非常多樣化。但是，查爾酮的經典合成方法是使用強酸或強堿催化羥醛縮合。

1.堿性催化劑

使用堿性催化劑催化合成查爾酮是目前最為常用的方法，VineetKumar以乙醇、LiOH·H2O為條件，在室溫下反應2小時，制備了59個查爾酮衍生物[3]。另外，以氫氧化鈉/乙醇[1]、氫氧化鉀/甲醇[2]等體系的方法也很常見。

2.酸性催化劑

關麗萍等人應用弱酸硼酸作為催化劑，并用高沸點的乙二醇為溶劑，在120℃反應6h，就得到各種羥基查爾酮衍生物[4]。許多路易斯酸如AlCl3，FeCl3，ZnCl2等都可以催化羥醛縮合。

此外，還有微波催化合成[5]、超聲波合成[6]以及吳浩等發現的綠色合成新方法，可實現循環使用、無污染合成[7]。

二、Nrf2/ARE通路的激活

Nrf2是近年來化學預防領域的一個重要靶標。它的作用機理是：正常狀態下，細胞質中的Nrf2與Keap1結合并處于活性相對抑制狀態，Nrf2被不斷降解，維持在一個較低的水平。在活性氧ROS或親電劑等氧化應激作用下，Keap1的半胱氨酸的巰基被氧化或烷基化，Nrf2趨于穩定。此時，新合成的Nrf2積聚并轉移入核，通過核內bZIP蛋白即MafF/G/K，形成異二聚體結合到ARE上（存在于二項酶基因序列啟動子處），招募CBP，參與下游二相代謝酶如GST、NQO-1和HO-1的調控，發揮化學預防作用。

查爾酮衍生物在MCF-7細胞中通過激活Nrf2誘導谷胱甘肽GSH的合成[2]，在人上皮細胞和小鼠中可以激活Nrf2，誘導其下游二項酶GCLM，NQO-1和HO-1的轉錄激活，發揮化學預防作用[3]。

此外，查爾酮衍生物還具有抗腫瘤、抗炎、抗寄生蟲、抗菌、抗HIV、抗血小板凝集等多種生物學活性[8-10]。

結論

綜上所述，查爾酮的合成具有多種多樣的方法，為后續研究提供了極大的便利。近年來，眾多學者圍繞查爾酮進行了大量的結構修飾工作，并對其構效關系進行了研究，以期獲得高效低毒的查爾酮類化合物。研究表明，查爾酮類化合物藥理活性廣泛、安全、結構簡單且制備方便，是一個良好的藥物開發苗頭化合物。今后，進一步研究其結構、活性以及毒性的關系，開發查爾酮類藥物將是一項十分重要和有價值的工作。

[1]劉翔峰,史道華.查爾酮合成方法的研究進展[J].應用化工,2009,38(8):1210-1213.

[2]KACHADOURIAN R,DAY BJ,PUGAZHENTI S,et al.A Syn?thetic Chalcone as a Potent Inducer of Glutathione Biosynthesis[J].Journal of medicinal chemistry,2012,55(3):1382-1388.

[3]KUMAR V,KUMAR S,HASSAN M,et al.Novel Chalcone Derivatives as Potent Nrf2 Activators in Mice and Human Lung Epi?thelial Cells[J].Journal of medicinal chemistry 2011,54(12):4147-4159.

[4]關麗萍,尹秀梅,全紅梅,等.羥基查爾酮類衍生物的合成[J].有機化學,2004,24(10):1274-1277.

[5]何文香,寧海峰,鄭旭煦,等.合成查爾酮化合物新方法的研究進展[J].重慶工商大學學報,2009,26(3):305-310.

[6]黃丹,江國慶.超聲技術在查爾酮合成中的應用研究[J].有機化學,2002,22(12):1057-1059.

[7]吳浩,葉紅齊,陳東初.綠色合成查爾酮新方法的研究[J].工業催化,2006,14(6):34-37.

[8]李湘洲,郭遠良,曠春桃,等.查爾酮的結構修飾及抗癌、抗炎活性研究進展[J].中南林業科技大學學報2011(2):31,95-99.

[9]趙樂晶,石玉,劉巍,等.新型查爾酮類化合物的合成及其抗腫瘤活性[J].中國藥物化學雜志,2010,20(3):161-165.

[10]鄭洪偉,牛新文,朱君,等.查爾酮類化合物生物活性研究進展[J].中國新藥雜志2007,16(18):1445-1449.