骨架擴散型芬太尼透皮貼劑對中重度癌性疼痛的鎮痛效果及安全性評價

呂六彬，石亞萍，王曉芳

0 引言

疼痛是癌癥患者常見的臨床癥狀，尤其是晚期癌癥患者，多面臨癌痛的困擾，且隨著腫瘤惡化而不斷加重。因此，對于姑息治療的晚期惡性腫瘤患者，合理使用鎮痛藥，不僅能有效解除患者疼痛，對改善患者的生活質量也具有重要意義[1]。WHO專門制定了三階梯癌痛治療方案作為臨床鎮痛的指導。嗎啡屬于第三階梯用藥，一直被認為是治療中重度癌痛的主要方法，但長期或反復使用嗎啡，會使患者出現藥物依賴和耐受現象，而導致鎮痛效果顯著降低，且用藥期間不良反應較多。近年來，芬太尼透皮貼劑憑借其鎮痛效果好、不良反應少等優點在癌癥鎮痛治療中得到了較為廣泛的應用，且其透皮技術一直在不斷改進和發展。本研究對我院應用新型的骨架擴散型和傳統儲庫型芬太尼透皮貼劑治療中重度癌性疼痛的鎮痛效果、不良反應情況等進行對比分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月至2012年6月在我院接受姑息鎮痛治療的96例中重度癌性疼痛患者為研究對象，所有患者均經詳細病史采集、查體、影像學及病理組織學檢查等明確診斷為晚期惡性腫瘤，并伴有中重度慢性癌痛，均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并已通過我院倫理委員會批準。入選標準：①年齡均在70歲以下；②均為晚期癌癥患者，預計生存期在3個月以上；③既往采用三階梯鎮痛方案中一、二級鎮痛方案效果欠佳；④既往均未使用過強阿片類藥物(如嗎啡緩釋片)。排除標準：①排除呼吸抑制、嚴重心肝腎功能不全及對阿片類藥物過敏的患者；②排除有精神疾病病史及理解能力有缺陷的患者。

采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組：男28例，女20例；年齡43～68歲，平均(54.8±10.4)歲；腫瘤分類：肺癌10例，食管癌8例，直腸癌6，結腸癌6，肝癌5例，胃癌5例，胰腺癌4例，乳腺癌4例；疼痛部位：軀體痛20例，內臟痛17例，骨痛8例，神經痛3例；入院時疼痛視覺模擬評分(VAS)4～9分，平均(6.9±2.2)分。對照組：男29例，女19例；年齡41～68歲，平均(53.6±11.2)歲；腫瘤分類：肺癌11例，食管癌7例，直腸癌6，結腸癌5，肝癌6例，胃癌6例，胰腺癌4例，乳腺癌3例；疼痛部位：軀體痛22例，內臟痛16例，骨痛7例，神經痛3例；入院時VAS評分4～9分，平均(6.5±2.4)分。兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、疼痛部位及疼痛嚴重程度等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 觀察組應用骨架擴散型芬太尼透皮貼劑(西安楊森公司生產，規格：4.2 mg/貼或8.4 mg/貼)，開始給予小劑量1.4 mg/d，使用72 h后調整到使患者疼痛基本消失或疼痛評估在3分以下的劑量，貼藥部位一般選擇前胸或后背皮膚平坦處，貼藥前用清水清潔局部并擦干，每72小時更換貼劑，同時改變貼藥部位。對照組應用儲庫型芬太尼透皮貼劑(西安楊森公司生產，規格：2.5 mg/貼或5.0 mg/貼)，初始劑量為25 μg/h，根據患者的疼痛緩解程度調整劑量，一般情況下按25 μg/h的劑量遞增，逐漸調整到疼痛基本消失或疼痛評估在3分以下的劑量，每72小時更換1貼，貼藥部位及方法與觀察組相同。在住院期間及出院后，注意觀察隨訪患者的鎮痛效果及不良反應發生情況，并于用藥后1個月對患者的鎮痛效果、不良反應發生情況、生活質量改善情況及用藥滿意度進行綜合性評價。出院后，可根據病情變化隨時進行隨訪治療。

1.3 評價標準

1.3.1 疼痛評價 根據VAS對患者的疼痛程度進行評價，VAS通常采用10 cm長的直線，兩端分別標有“無痛(0)”和“劇痛(10)”，分別記為0～10分，患者根據自己所感受的疼痛程度，在直線上某一點做一記號，以表示疼痛的強度及心理上的沖擊。從起點至記號處的距離長度即為疼痛強度評分值。<3分為輕度疼痛，3～6分為中度疼痛，>6分為重度疼痛[2]。

1.3.2 鎮痛效果評價 完全緩解：完全無痛，VAS評分減少至0分；部分緩解：疼痛較用藥前明顯減輕，VAS評分減少≥1/2；輕度緩解：疼痛較用藥前減輕，但仍有明顯疼痛，VAS評分減少<1/2；無效：疼痛較用藥前無減輕，VAS評分無減少[3]。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.3.3 用藥滿意度評價 根據鎮痛效果、貼劑的皮膚耐受性、黏合性以及貼用的舒適度4個方面制訂簡易用藥滿意度量表，并采用口述評分法，分滿意、一般、不滿意3個選項，4項均滿意視為滿意，3項滿意視為一般，其余視為不滿意。

1.3.4 生活質量評價 采用癌癥生存質量評估量表(FACT-G)，量表包括生理維度7個條目，社會/家庭維度7個條目，情感維度6個條目，功能維度7個條目，共27個條目。各條目采用5級評分法，0分為一點也不，1分為有一點，2分為有些，3分為相當，4分為非常。正向條目直接按0～4分計分，逆向條目則反向記分[4]。總分數越高，說明生活質量越好。

2 結果

2.1 鎮痛效果 用藥后1個月，兩組患者VAS評分均明顯改善，差異有統計學意義(P<0.01)，而兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者疼痛完全緩解率及總有效率略高于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1、表2。結果表明，兩種芬太尼透皮貼劑均具有較好的鎮痛效果。

表1 用藥前后VAS評分變化

表2 兩組鎮痛效果比較(例，%)

注：#與對照組比較，P>0.05

2.2 用藥滿意度 用藥1個月后對用藥滿意度進行評價，觀察組滿意44例，一般4例，滿意度為91.7%；對照組滿意35例，一般11例，不滿意2例，滿意度為72.9%。觀察組患者滿意度明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.790，P=0.016)。分析對照組滿意度較低的原因，主要為患者對儲庫型芬太尼透皮貼劑的皮膚耐受性、黏合性以及貼用的舒適度不夠滿意。

2.3 不良反應 在治療過程中，兩組均有患者出現惡心嘔吐、頭暈、便秘、嗜睡、皮疹、水皰等不良反應。觀察組皮疹、水皰的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組其余不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，均經對癥處理后緩解。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較(例，%)

2.4 生活質量 用藥1個月后，兩組FACT-G總評分均較治療前明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.01)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。表明兩組患者用藥后生活質量均得到了明顯改善。

表4 兩組治療前后FACT-G總評分比較

3 討論

芬太尼與嗎啡均為第三階段癌痛用藥，其中前者屬于純阿片類μ受體激動劑，其鎮痛效能是嗎啡的50～100倍[5]，且對阿片類受體具有較高的選擇性。與嗎啡相比，芬太尼的耐受性更好，其透皮貼劑無首過效應及“天花板”效應，且不良反應較少，這些優點均促使芬太尼透皮貼劑成為治療癌性疼痛的理想藥物。

儲庫型芬太尼透皮貼劑是一個充填封閉型給藥系統，以聚酯膜作為背襯膜，由芬太尼、乙醇和羥乙基纖維素組成藥物儲庫，以乙醇作為芬太尼經皮吸收的促進劑，以乙烯-醋酸乙烯共聚物作為控釋膜，控釋膜外是聚硅氧烷壓敏膠，保護膜為硅化紙，控釋膜的性質控制藥物的釋放速率。儲庫型芬太尼透皮貼劑初次用藥后6～12 h可達到血漿峰濃度，12～24 h達穩定血藥濃度，主要經肝臟代謝，其代謝產物無生物活性，由尿路排出。本品可以較好地維持穩定血藥濃度[6-7]，僅需每72 h更換1次即可。Miyazaki等[8]研究發現，與口服阿片類止痛藥相比，芬太尼透皮貼劑具有良好鎮痛效果，易于被患者接受，且用藥期間不良反應發生率也較低。但由于芬太尼通過透皮緩釋給藥系統特殊的微孔緩釋膜滲透入皮膚，在真皮層經毛細血管吸收，如限速膜遭到破壞，藥物的釋放及吸收速率往往會失去控制，可能會造成較為嚴重的后果。另外，儲庫型芬太尼透皮貼劑起效較慢，代謝緩慢，使得初期用藥鎮痛效果難以達到滿意效果，且不容易用調整劑量來緩解不良反應。

近年來，隨著透皮技術的不斷改進和發展，新型的骨架擴散型芬太尼透皮貼劑已經應用于臨床。骨架擴散型芬太尼透皮貼劑以PET聚酯膜作為背襯膜，在其上為內含芬太尼的聚丙烯酸鹽膠黏層，膠黏層上覆蓋硅化氟碳聚酯膜。芬太尼分散、溶解在新的聚丙烯酸鹽膠黏層內，可持續釋放芬太尼，由聚合物骨架控制藥物的釋放，藥物直接接觸皮膚。其中，可以設計不同的聚合物骨架，形成不同釋放模式，而且聚合物骨架不易被破壞，使藥物的釋放和吸收速率更加穩定[9]。另外，重新設計的背襯膜盡管非常薄，但是其作為含藥膠黏層的保護層，可有效防止藥物向外環境滲透。藥代動力學研究表明，骨架擴散型芬太尼透皮貼劑多次重復給藥的血清峰濃度相似，曲線下面積也相似，達到峰濃度的時間比儲庫型快4～8 h，且前者在不同人種的試驗中療效相同；而且，多種劑量的骨架擴散型芬太尼透皮貼劑具有生物等效性，患者可以很輕松地根據鎮痛的需要改變劑量[10]。另外，骨架擴散型芬太尼透皮貼劑面積僅為10.5 cm2、21 cm2，較儲庫型芬太尼透皮貼劑明顯縮小(18.7 cm2、34 cm2)，且更薄，彈性及黏附性更好，也在一定程度上提高了皮膚的適應性和舒適感，有利于提高患者用藥的依從性。本研究通過鎮痛效果、不良反應發生情況、生活質量改善情況以及患者的滿意度4個方面對骨架擴散型和儲庫型芬太尼透皮貼劑進行對比分析，結果顯示，兩組均取得了較好的鎮痛效果，且均明顯提高了患者的生活質量，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；在不良反應發生情況方面，兩組均出現惡心嘔吐、頭暈、便秘、嗜睡、皮疹、水皰等不良反應，而應用骨架擴散型透皮貼劑的患者皮疹、水皰的發生率更低(P<0.05)，與馬文杰等[9]等研究結果基本一致，體現了良好的皮膚適應性；在患者用藥滿意度方面，觀察組患者滿意度明顯高于對照組(P<0.05)，也在一定程度體現了骨架擴散型透皮貼劑在皮膚耐受性、黏合性以及貼用的舒適度方面的優勢，有利于提高患者用藥的依從性。

綜上所述，新型的骨架擴散型芬太尼透皮貼劑對中重度癌性疼痛鎮痛效果良好，與傳統儲庫型芬太尼透皮貼劑相比，具有起效快，皮膚耐受性、黏合性、舒適度好等優點，更易于患者接受，且不良反應相對較少，具有良好的安全性，值得臨床推廣應用。

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