藥物合成中綠色化學的應用

張小軍（揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司）

一、綠色化學的概念與特點

1.概念

綠色化學能夠將化學反應效率全面提升，能夠最大程度的將反應物轉化為可再次利用的產物，該技術有著環境保護及促使生態環境更加健康等特點。綠色化學又被稱為清潔化學、環境友好化學和環境無害化學，隨著近年來我國化工產業的逐步發展與革新，再加之我國經濟發展速度的不斷提升，化工物品在為人類帶來方便的同時也嚴重影響了環境的生態化。筆者分析有關數據得出結論，現階段化工物品已經成為生態環境保護過程中的重要制約因素，它是世界上最大的環境污染物，是人類開展環保工作的重要阻礙，因此，化工生產綠色化學的概念營運而生，綠色化學的研究，不僅可以提高生產化工物品時的能源利用率，除此之外，該項技術也是人類保護生態環境，促使環境朝著健康方向發展的重要手段之一。

2.特點

自綠色化學技術發展以來，被化工企業所青睞，不僅被廣泛應用，還得到快速發展，它是一門能降低危害人們身體健康及生態環境平衡的有害物質的技術，其主要特點表現為以下四點：第一，它所選用的綠色化工原料不會對人類身體健康和生態環境造成危害。譬如，傳統生產方法中使用較高性的毒光氣來生產異氰酸酯，異氰酸酯對人類的危害極大。而綠色化學技術使用CO合成異氰酸酯原料，直接通過胺羰基化完成合成，如今工業化已實現。第二，新型催化劑使化學、生物技術完美結合，使綠色合成工藝的開發成為可能，使化學合成可以在水溶液中進行或可以在溫和的環境條件下進行。譬如，傳統的Friedel-Crafts酰化反應（傅－克反應）[2]，三氯化鋁作為被廣泛應用的催化劑，是由于它本身的特性，腐蝕性強、容易水解。但是一頓酰化產物的產生，就會產生三頓酸性廢棄物，使用無毒的催化劑EPZG來取代腐蝕性強、易水解的三氯化鋁，與三氯化鋁催化劑用量相比，催化劑量為原來的10%，對人類環境的危害只達到原來的25%。第三，不僅大大降低環境污染危害，還大大提高原材料的利用率。第四，生產低殘留、低毒的綠色化學產品，被稱為安全化學產品。總體來講，綠色化學的概念及原理包括三個反應介質；手性合成、環境友好“潔凈”及原子經濟性。具體報告如下。

二、藥物合成中綠色化學的應用分析

1.手性合成分析

手性化合物能夠通過手性方式和受體互相作用，兩種對映體能夠通過不同方式作用并參與結果，最終導致效果的多樣化現象產生，現階段制備藥物通常采取合成加工的手段，在對此類化合物合成的過程中，技術人員通過拆分其外混合物從而得到相應產品，從綠色化學角度分析可以得知，這種技術的應用會在一定程度上影響環境質量。所以，相關人員將手性合成作為有機化學研究的重要問題，手性合成就是不對稱的催化合成技術，它是實現催化劑的高效和優選催化反應實用性方案和工業化方案的基礎與前提。提供醫藥需要的關鍵中間體和環境友好的合成方法都是通過不對稱的催化反應。目前，其應用主要分為兩大類：酮的不對稱還原、不對稱的催化氫化（又分酶催化拆分異構體和不對稱的催化氧化）。譬如，諾爾斯（美國科學家）在1968年開創了不對稱催化合成手性分子的先河，最先發現手性分子，并且利用過度金屬將手性分子進行氫化，并以此來獲取對映體。上世紀七十年代美國某企業成功應用了不對稱的催化氫化合成了L-多巴，并應用于臨床治療帕金森綜合癥。而不對稱催化氫化也是第一個用于工業生產中，早在1980年，Sh a r p l e s s化學教授成功利用烯丙醇氧化和手性欽酸醋等完成不對稱環氧化過程，由此促使了全球工業化的發展，填補了工業與實驗的有機化合成空白，并最終促使其高速發展。通過該方法研制出來的化學產品已經被廣泛應用于血腦血管藥物、抗癌藥物、抗生素及激素等藥物的生產與研發中，此類藥物具有較高的臨床療效，據統計分析，此類藥物臨床診斷療效是傳統藥物的10倍以上，由此可知手性藥物的重要性，筆者認為，隨著手性藥物研制力度的加大和手性化學技術的不斷完善，此類藥物的身影必將越來越多的出現在各種病癥的臨床治療中。

2.環境友好的“潔凈”分析

目前，有機溶劑在藥物生產及合成中被大量使用，這些有機溶劑具有毒性、易燃、易爆和易揮發的特點。綠色化學遵循可持續發展觀，化工生產朝無污染、無毒發展。譬如環境友好“潔凈”反應介質，主要有四點：第一，近臨界及超臨界流體。目前研究熱點較多的是超臨界流體，CO2它環保、無毒使用安全便捷，在醫藥領域更是廣泛使用。第二，離子液為介質反應。離子液的有機溶解性很好，具有無味、易分離、易回收、不燃和可循環利用的優點。但是當前發展還不成熟，有待提高。第三，水為介質反應。水的有機反應操作安全簡單，且沒有有機溶劑的易爆、易燃等缺點。第四，無溶劑的有機反應。具有高效率性、高選擇性的優點。

總結

綜上所述，近年來綠色化學已經逐步成為制藥領域的先進性研發技術與生產工藝，可以想見短期內綠色合成方法必將大放異彩，為人類更好的生存帶來福音。當前開發綠色合成藥物的比重較小，合成藥物應發展的更為快速，在具體操作過程中，技術人員必須全面掌握合成技藝，強調合成藥物的實用性，重視環境保護并降低資源浪費率，從簡易原料為基礎不斷淬煉化學分子，使合成技藝達到最理想的程度，為今后綠色化學制藥技術的發展做出貢獻。

[1]張煒.綠色化學簡介[J].貴陽學院學報(自然科學版)，2010,1(4)：31-35.

[2]李勤.綠色化學技術及其在環境保護中的應用[J].有色礦冶，2011(05)：123-130.

[3]林國強，陳耀全，陳新滋，等.手性合成-不對稱反應及其應用技術[M].北京：科學出版社，2012.