早發妊娠期肝內膽汁淤積癥對產婦及圍產兒預后的影響

2014-08-19 11:36:07翁佳麗張衛社

中國現代醫生 2014年20期

翁佳麗　張衛社

[摘要] 目的探討早發妊娠期肝內膽汁淤積癥對產婦和胎兒臍動脈血生化指標以及圍產兒預后的影響。方法將妊娠28周前發病的45例作為早發組，將妊娠28周及以后發病的163例作為晚發組，另選擇同期健康單胎妊娠孕婦100例作為對照組。結果三組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST水平及病情嚴重程度差異顯著（P<0.05）。三組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST差異顯著（P<0.05）。三組臍動脈血清TBA、NSE、cTnI、乳酸、pH值差異顯著（P<0.05）。母親血清TBA與新生兒臍動脈血清TBA、NSE、cTnI呈正相關（P<0.05）。早發組預后較晚發組更差（P<0.05）。結論妊娠28周前發病娠期肝內膽汁淤積癥病情更嚴重，對生化指標的影響更顯著，經治療后分娩前生化指標雖得到改善，但仍顯著影響臍動脈胎兒損傷相關指標如NSE、cTnI、乳酸水平，早產率高，圍產兒預后差。

[關鍵詞] 妊娠期肝內膽汁淤積癥；總膽汁酸；圍產兒；妊娠預后；胎兒損傷

[中圖分類號] R714.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）20-0001-04

妊娠期肝內膽汁淤積癥是一種常見嚴重妊娠期并發癥，是造成圍產兒死亡的主要原因之一[1]。多發于妊娠晚期，目前國際尚未明確以發病時間為基礎的分型，我國將妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷定義為妊娠28周以后，在妊娠28周前發病的患者可被視為早發妊娠期肝內膽汁淤積癥，國內外研究顯示，早發妊娠期肝內膽汁淤積癥約占12%，但早發患者疾病特點及其對產婦和圍產兒的影響并未得到充分闡述，有研究認為早發妊娠期肝內膽汁淤積癥可能進一步增加圍產兒不良預后的發生[2，3]。本研究主要對45例早發妊娠期肝內膽汁淤積癥產婦生化指標進行分析，并探討其對新生兒臍動脈血胎兒損傷相關指標及圍產兒預后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年1月～2013年6月在我院產科分娩的208例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者，納入標準：符合2011年中華醫學會婦產科學分會產科學組制定的妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷標準[4]；年齡≥18歲；單胎妊娠。排除標準：妊娠期高血壓疾病或既往診斷高血壓；妊娠期糖尿病或既往診斷糖尿病；病毒性肝炎或脂肪性肝病；腎功能不全。患者年齡20～43歲，平均（27.39±6.44）歲，初產婦159例，經產婦49例，發病時間為妊娠17～34周，將妊娠28周前（妊娠14～27周）發病的45例作為早發妊娠其肝內膽汁淤積癥組（早發組），將妊娠28周及以后（28～34周）發病的163例作為晚發型妊娠期肝內膽汁淤積癥組（晚發組），另選擇同期健康單胎妊娠孕婦100例作為對照組，三組年齡、產前體重、身高、孕次比較，差異無統計學意義（P>0.05），但由于病情影響，早發組與晚發組分娩時孕周均較對照組提前（P<0.05），見表1。

表1 三組基線資料比較（x±s）

1.2方法

早發組與晚發組患者均在確診后至開始治療前抽取空腹外周靜脈血檢測血清總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、甘膽酸（CG）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST），對比兩組生化指標水平及嚴重程度。早發組和晚發組確診后密切監控病情，給予降膽汁酸、減輕瘙癢、護肝等對癥治療[4]，并根據孕周和病情考慮是否終止妊娠，選擇適合終止妊娠時機。早發組、晚發組與對照組在分娩前7 d抽空腹外周靜脈血檢測以上指標。三組新生兒出生后取臍動脈血檢測TBA、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、乳酸、pH值。觀察并比較三組圍產兒預后，包括胎兒窘迫、5 min新生兒Apgar評分、新生兒出生體重、早產、剖宮產、新生兒窒息、羊水污染等。

1.3診斷標準

妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷依據2011年中華醫學會婦產科學分會產科學組制定的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（第一版）》：血CG≥10.75 μmol/L或TBA≥10 μmol/L，伴皮膚瘙癢及黃疸，或伴肝功能異常。輕度：血清CG（10.75～43）μmol/L，TBA（10～39）μmol/L，DBIL<6 μmol/L，ALT<200 U/L，AST<200 U/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主；重度：血清CG>43 μmol/L，TBA>39 μmol/L，DBIL≥6 μmol/L，ALT≥200 U/L，AST≥200 U/L，臨床癥狀皮膚瘙癢嚴重，伴其他癥狀[4]。

1.4統計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或方差分析，并采用q檢驗進行兩兩比較，計數資料采用χ2檢驗，兩變量相關性采用Pearson直線相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1早發組與晚發組治療前孕婦生化指標及病情嚴重程度比較

早發組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均顯著高于晚發組（P<0.05），見表2。早發組重度12例（26.67%），輕度33例（73.33%），晚發組重度21例（12.88%），輕度142例（87.12%），兩組病情嚴重程度比較，差異有統計學意義（χ2=5.332，P<0.05）

2.2孕婦分娩前7 d生化指標及病情嚴重程度比較

早發組、晚發組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均顯著高于對照組（P<0.05），見表3。但早發組分娩前仍有8例（17.76%）為重度，晚發組則有17例（10.43%）為重度，兩組病情嚴重程度比較，差異有統計學意義（χ2=4.382，P<0.05）。

2.3三組新生兒臍動脈血指標比較endprint

早發組、晚發組的臍動脈血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均顯著高于對照組（P<0.05），pH值均顯著低于對照組（P<0.05），早發組血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均顯著高于晚發組（P<0.05），pH值則顯著低于晚發組（P<0.05），見表4。母親血清TBA與新生兒臍動脈血清TBA、NSE、cTnI呈正相關（r=0.56、0.43、0.39，P<0.05），與新生兒臍動脈血清乳酸、pH值無相關性（r=0.15、-0.11，P>0.05）。

2.4三組妊娠結局比較

早發組與晚發組早產、剖宮產、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發生率顯著高于對照組（P<0.05），三組新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評分有顯著差異（F=4.932、4.389，P<0.05）。早發組新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評分顯著低于對照組（P<0.05），早發組早產、剖宮產、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發生率顯著高于晚發組（P<0.05），新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評分顯著低于晚發組（P<0.05），見表5。

3討論

妊娠期肝內膽汁淤積癥所致高膽汁酸最主要的危害是對胎兒的損傷，甚至出現妊娠晚期胎兒猝死。母體血清中膽汁酸每增加1.0 μmol/L，新生兒窘迫發生風險可增加0.2‰[5]，膽汁酸可透過胎盤屏障進入胎兒血液循環，而大量動物實驗表明，膽汁酸可對大鼠心、腦、肝、腎、肺、肌肉等組織造成毒性損害[6]。妊娠期肝內膽汁淤積癥所致死胎解剖病理檢驗發現，心肌纖維結構不清，心肌細胞出現空泡變性及點狀壞死，線粒體水腫，血清膽汁酸濃度升高對胎兒心肌細胞具有毒性作用[7]。對妊娠期肝內膽汁淤積癥胎兒心電圖監控顯示，PR間期延長，左室功能異常，提示高膽汁酸血癥可能是導致胎兒心臟傳導和心臟收縮功能異常的原因[8]。重度妊娠期肝內膽汁淤積癥新生兒大腦缺血缺氧發生率高，損傷程度與病情程度具有相關性，神經系統損傷甚至持續到出生后7 d[9]。大鼠實驗表明，由于胎兒血腦屏障發育不全，膽汁酸透過血腦屏障直接對胎兒神經元造成破壞，低濃度膽汁酸可致神經元變性，線粒體腫脹，高濃度膽汁酸則可能直接導致神經元壞死，細胞內線粒體減少，細胞破膜溶解[10]。此外，胎兒高膽汁酸血癥所致高濃度膽汁酸在易感器官分布并以破壞線粒體結構功能、致細胞變性、代謝產物沉積、誘發炎癥反應等作用導致其他多個器官損傷與胎兒肺功能發育不全、肝組織損傷、內分泌異常、胎盤病變及血流動力學異常有關，最終導致諸多圍產兒不良預后[11]。

妊娠期肝內膽汁淤積癥對孕婦的主要損害表現為肝功能異常，臨床表現則以不同程度瘙癢為主，甚者可能出現撓痕，或表現為黃疸，由于多發于妊娠28周以后，早期臨床癥狀可能會被忽視，但研究顯示，妊娠28周前發病的早發妊娠肝內膽汁淤積癥不僅絕非極少數，而且由于病程較晚發患者更長，長時間的高膽汁酸血癥對胎兒發育的威脅更大，應得到更多的重視[12]。本研究選擇45例早發妊娠期膽汁淤積癥患者，并觀察確診未開始干預治療前血液生化指標，結果顯示，早發組孕婦血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均顯著高于晚發組，與周蘭等[5]研究結果相似，早發妊娠期膽汁淤積癥母體存在明顯膽汁淤積，血清中相關生化指標濃度顯著高于晚發者，肝功能損害較重，病情程度也更為嚴重，早發組重度比例為26.67%。妊娠其肝內膽汁淤積癥發病機制尚未明確，但大量流行病學調查材料分析認為，發病可能與遺傳因素、雌激素水平、地域差異、微量元素攝入異常等有關，而早發者可能同時具備多種易感因素[13-15]。診斷妊娠期膽汁淤積癥后治療以降膽汁酸為主，輔以減輕瘙癢癥狀、護肝治療，以控制病情發展和減少對胎兒的損傷，并根據病情發展選擇適合時機終止妊娠。

在三組患者分娩前進行血清生化指標比較，可見早發組與晚發組在血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均呈現一定程度的回落，但仍高于對照組，其中早發組血清生化指標仍高于晚發組，表明確診后經積極干預治療，孕婦癥狀及生化指標可以得到較好的控制，但仍難以完全消除膽汁酸升高狀態，因此，根據病情的發展，在保證胎兒發育和減少損傷的前提下，多數患者采取提前終止妊娠的策略，也導致早產率升高[16]。但早發組和晚發組新生兒臍動脈血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均顯著高于對照組。NSE是神經元損傷特異性指標，臍動脈血清中NSE水平升高表明新生兒神經元結構受到破壞，胞質內NSE大量進入血液循環，胎兒腦組織有損[17]。cTnI是心肌細胞損傷的特異性指標，臍動脈血清中cTnI水平升高表明新生兒心肌細胞壞死，心臟功能受損[18]。乳酸是無氧代謝產物，大量乳酸生成提示胎兒存在呼吸性酸中毒，并將導致血液酸化而形成代謝性酸中毒，迷走神經興奮產生心血管和中樞神經系統抑制，減少腦組織灌注，導致胎兒缺血缺氧性腦病，甚至宮內死亡[19]。早發組各胎兒損傷相關指標明顯高于晚發組，表明由于積累效應，即使藥物干預降低母體TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST等指標，仍可能持續造成胎兒多器官組織的損傷。并且母體血清TBA水平與新生兒臍動脈血清TBA、NSE、cTnI呈正相關，早發妊娠期肝內膽汁淤積癥患者發病時間早，血清TBA水平高，病情相對嚴重程度高，病程長，對胎兒造成心、腦、肺、肝等多種重要組織器官損傷可能性更大[20]。圍產兒預后觀察顯示，早發組早產、剖宮產、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發生率顯著高于對照組，新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評分顯著低于對照組和晚發組，晚發組早產、剖宮產、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發生率顯著高于對照組，表明早發妊娠期肝內膽汁淤積癥顯著威脅圍產兒預后，增加新生兒并發癥發生率，本研究無死胎病例，可能得益于積極治療干預減輕胎兒發育負擔以及適時選擇終止妊娠。

總上，在加強妊娠期護理、監控生化指標、促進胎兒器官發育、提高新生兒救治水平的基礎上，37周前終止妊娠，可獲得較好的新生兒存活率，減少死胎發生。endprint

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（收稿日期：2013-12-03）endprint