IgG在人肝細胞肝癌中的表達及其臨床意義

張時超等

【摘要】 目的：研究腫瘤源性IgG在人肝細胞肝癌中的表達和分布情況及其與臨床病理學指標的關系。方法：分別應用免疫組化二步法和原位雜交檢測60例肝細胞肝癌組織及其周圍正常肝組織中IgG蛋白和IgG mRNA的表達，分析IgG的表達水平與9項肝細胞肝癌的臨床病理學指標之間的關系。結果：肝癌組織中IgG的表達明顯高于其周圍正常肝組織，且兩者表達程度比較差異有統計學意義（P=0.001）；IgG在腫瘤組織中的異常高表達與腫瘤分化程度和pTNM分期呈負相關（r=-0.357，P=0.005；r=-0.296，P=0.021），與血漿AFP濃度呈正相關（r=0.336，P=0.009），與年齡、性別、腫瘤包膜的完整性、腫瘤大小、腫瘤個數和一年內是否復發或轉移無相關性（P>0.05）。結論：肝癌細胞所產生的IgG與腫瘤的分化、pTMN分期相關，可能作為輔助肝細胞肝癌病理學診斷和預后評估的一項重要指標。

【關鍵詞】 IgG； 肝癌； 臨床病理學指標； 原位雜交； 免疫組織化學

【Abstract】 Objective：To investigate the expression and distribution of IgG in human liver cancer cells and its correlation with clinicopathological factors of hepatocellular carcinoma.Method：Fresh and paraffin-embedded tissues from 60 cases of HCC tumor with the matched normal liver specimens were detected by two-step immunohistochemistry and in situ hybridization for the expression of IgG protein and mRNA respectively. The relationship between cancer-derived IgG expression and 9 clinicopathological factors were analyzed statistically.Result：Signals of IgG protein in hepatocellular carcinoma cancer cells was significantly stronger than that in its corresponding normal tissues （P=0.001）； the over-expression of IgG was negatively correlated with several clinicopathological factors such as tumor differentiation grade and pTNM （r=-0.357，P=0.005；r=-0.296，P=0.021）， and positively associated with AFP concentration in serum （r=0.336，P=0.009）. However， no correlationship with age， gender， capsular infiltration，tumor size， tumor quantity and recurrence or metastasis of the disease within 1 year was found （P>0.05）. Conclusion：Liver-cancer-derived IgG may has a profound impact on the differentiation and pTNM staging of liver cancer cell， and might be served as a tumour marker to help pathological diagnosis and evaluate the prognosis for patients.

【Key words】 IgG； Liver cancer； Clinical pathological factors； In situ hybridization； Immunohistochemistry

First-authors address：Weifang Medicial University，Weifang 261053，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.18.008

近來多項研究證明，乳腺癌、大腸癌、胃癌和肺癌等源于上皮的惡性腫瘤細胞可以產生IgG[1-6]。邱曉彥等[4]最早發現Ig樣蛋白的表達與惡性腫瘤的分化有關；依據腫瘤的分化程度不同，Ig樣蛋白的表達水平也不同，即分化程度越高，表達強度越低，并證實該Ig樣蛋白為IgG；葉雪等[7]發現在惡性卵巢上皮性癌中IgG的表達強度明顯高于正常卵巢，IgG的表達水平與卵巢癌的臨床分期和病理分級無相關性；李浩勇等[6]對膀胱癌研究發現：膀胱癌細胞能夠表達IgG，其抗體體外對膀胱腫瘤細胞的生長具有一定的抑制作用，且具有促進癌細胞凋亡的效應；Niu等[8]研究了IgG的表達與結直腸癌的生物學指標和臨床病理學指標的關系，通過siRNA干擾下調IgG的表達，可以抑制結直腸癌細胞（LOVO細胞）的增殖、克隆形成和侵襲能力，提示腫瘤源性IgG具有促進腫瘤生長，轉移的作用。肝癌亦屬于上皮性惡性腫瘤，但是目前對于IgG在肝癌組織中的表達與分布情況及其與臨床病理學指標的關系的研究尚未有報道。本實驗采用免疫組化技術和原位雜交技術檢測肝癌組織中IgG的表達情況，進而分析其表達水平和肝細胞肝癌9項臨床病理學指標的關系，以期為肝細胞肝癌的診斷、治療和預后評估提供新的方法和思路。endprint

1 材料與方法

1.1 材料來源 收集濰坊醫學院附屬醫院和濰坊市民醫院2010-2012年手術切除的肝癌標本60例，其中男40例，女20例，平均年齡45歲，患者術前均未采取任何治療措施。所有肝癌病例隨訪12～18個月。本實驗經濰坊醫學院倫理委員會批準，并獲得患者的書面許可。所有新鮮標本均經4%多聚甲醛/PBS固定，石蠟包埋，連續4 μm厚度切片。

1.2 免疫組化方法 采用PV-9000兩步法（試劑盒購自美國Zymed公司）進行免疫組化檢測。切片常規脫蠟，入水，枸櫞酸鹽緩沖液微波抗原修復，經3%過氧化氫37 ℃孵育20 min后，滴加小鼠抗人IgG單克隆抗體（1：1000，購自美國sigma公司），4 ℃濕盒過夜，滴加試劑1（聚合物輔助劑），37 ℃孵育30 min，滴加試劑2（辣根過氧化素）標記二抗，37 ℃孵育30 min。各步驟之間均是PBS沖洗3次，每次5 min。AEC顯色，蘇木素復染，甘油明膠封片。以手術切除的扁桃體組織作為陽性對照，PBS代替一抗作為陰性對照。

1.3 原位雜交方法 切片二甲苯脫蠟，乙醇梯度透明至PBS反復沖洗，酶消化，經預雜交，滴 50μL含探針的雜交液，45 ℃保溫，20 h。將切片浸泡于5×SSC（37 ℃）中，后依次經5%甲酰胺2×SSC（37 ℃）清洗15 min。PBS Buffer Ⅰ漂洗一次后，滴加50 μL馬血清封閉液，置濕暗盒中室溫1 h。后滴加Anti-Dig-Ab（1∶100，購自瑞士roche公司），室溫1 h后BufferⅠ、Ⅱ液依次漂洗數次，NBT-BCIP顯色。以結腸黏膜下孤立淋巴結作為陽性對照，以IgG正義探針代替反義探針作為陰性對照。

1.4 免疫組織化學結果評分 采用雙盲法，由3位病理學教授在400×的顯微放大倍數下隨機對染色切片獨立評分，所得平均分作為最終結果。評分標準如下：（1）陽性細胞數所占比例：小于5%為0，5%～25%為1，25%～50%為2，大于50%為3；（2）染色強度：未著色為0，淡紅色或粉紅色為1，紅色為2，深紅色為3。兩項測量標準得分之和為0～3分的切片標記為弱染色，陰性；4～6分的切片標記為強染色，陽性。

1.5 統計學處理 采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行處理，計數資料比較采用Pearson 字2及Fisher確切概率法檢驗分析，評估IgG的表達情況與臨床病理學參數（年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤個數、腫瘤分化程度、AFP濃度、pTNM分期、1年內是否復發或轉移）之間的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IgG蛋白在肝癌組織的表達及免疫組化檢測結果 經免疫組化檢測結果顯示60例肝癌組織的IgG蛋白陽性率為85.00%（51/60），癌周正常肝組織的陽性率為6.67%（4/60），兩者比較差異有統計學意義（P=0.001）。IgG蛋白陽性染色主要定位于肝癌細胞胞漿和胞膜。

2.2 IgG mRNA在肝癌組織的表達及原位雜交結果 IgG mRNA陽性信號位于肝細胞肝癌細胞胞漿，為藍紫色，呈顆粒狀，與免疫組化結果具有良好的一致性，從mRNA水平證實了肝細胞肝癌組織自身具有產生IgG的能力。

2.3 IgG在肝癌組織中的表達和臨床病理學指標的關系 IgG的異常高表達與肝細胞肝癌分化程度和pTNM分期呈負相關（r=-0.357，P=0.005；r=-0.296，P=0.021）；與血漿AFP濃度呈正相關（r=0.336，P=0.009）；與年齡、性別、腫瘤包膜完整性、腫瘤大小、腫瘤個數和一年內是否復發與轉移無相關性（P>0.05），見表1。

3 討論

免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）是體內免疫球蛋白家族中含量最高的一種，在機體抗感染免疫中發揮重要作用。經典免疫學理論認為IgG僅可由B淋巴細胞經成熟分化過程才能夠特異性合成并分泌。近年來多項研究發現IgG在其他多種上皮性惡性腫瘤組織和細胞系中也存在異常高表達的現象[1-2，5，7-8]。Niu等[8]最近發現IgG在結直腸癌組織中和CRC細胞中高度表達，而且此高度表達與腫瘤的分期、淋巴結轉移和炎性細胞浸潤有密切的關系，提示腫瘤源性IgG可能對腫瘤的發生發展有重要影響。有研究顯示在肝細胞肝癌患者的血漿中和肝癌細胞系（BCL-7402）中均可檢測到IgG的含量異常增高[2，5，9]。但是在肝癌組織中的表達情況未有報道，肝癌細胞所分泌的IgG的功能未知，其表達和癌癥的臨床病理學指標的關系也有待于研究。

在本項研究中，筆者分別從蛋白質水平和mRNA水平證明了肝癌組織可以產生IgG。IgG在肝癌中的高表達（85.00%）與腫瘤的分化程度和pTNM分期呈負相關，IgG在分化較差（低分化或未分化）或在處于pTNM Ⅲ～Ⅳ期的肝細胞肝癌組織中的表達比在分化較好（中分化或高分化）或在處于pTNM Ⅰ～Ⅱ期的肝細胞肝癌組織中更為明顯；IgG的高表達與血漿AFP濃度呈正相關，與年齡、性別、腫瘤包膜的完整性、腫瘤大小、腫瘤個數和一年內是否復發或轉移無相關性。實驗結果提示腫瘤源性IgG可能與腫瘤生長有關。免疫球蛋白能促進腫瘤生長的現象已有報道，這主要與“抗癌抗體”阻斷癌細胞表面的靶表位有關[10-13]。Taylor等[14]在研究卵巢癌中發現異常糖基化的免疫球蛋白分子不能誘導免疫應答。此外，免疫球蛋白重鏈，T淋巴細胞受體（例如：TCR-a，TCR-b），免疫球蛋白樣黏附分子（例如：CD47，CD54）均可在癌細胞中表達[15]。免疫球蛋白抗體和T淋巴細胞受體可啟動補體依賴的細胞毒作用，致使癌細胞凋亡。所以免疫蛋白超家族對于腫瘤細胞可能具有自身保護作用，并與癌細胞的增殖有關。邱曉彥等[4]早期研究了3例肝癌組織，其分化程度均為中度，研究結果顯示肝癌細胞中Ig蛋白均具有很高的表達量，因此認為在肝癌組織中IgG的表達程度與腫瘤的分化無相關性。而本研究提示IgG在肝癌中的異常表達與腫瘤的分化程度呈負相關。這種差異可能由于樣本量大小不同造成。endprint

甲胎蛋白（AFP）是分子量為64 000～70 000道爾頓的一種糖蛋白，主要由肝細胞粗面內質網上的核糖體合成，是胎兒成長發育的重要蛋白，具有保護胚胎不受母體排斥的作用。AFP在出生后立即消失，若再次出現則提示肝癌或生殖胚胎癌，因此AFP是肝癌診斷、治療和預后判斷的重要指標。賈戶亮等[16]分析腫瘤數目、大小和pTNM分期不同的肝細胞肝癌的患者血清AFP水平顯示，AFP水平的高低與腫瘤的大小、數目和pTNM分期均呈正相關，其中pTNM Ⅰ期與pTNM Ⅲ～Ⅳ期以及pTNM Ⅱ期與pTNM Ⅲ～Ⅳ期肝細胞肝癌患者血清AFP水平具有顯著的差異。

本實驗結果表明，血清AFP水平較高（>400 μg/L）

的肝細胞肝癌患者組的IgG陽性表達率（92.8%，39/42），比血清AFP水平較低（≤400 μg/L）的肝細胞肝癌患者（66.7%，12/18）組顯著增高，與先前文獻報道結果一致。盡管血清AFP含量水平對肝癌的早期診斷有重要意義，但是并非所有AFP升高都可以斷定為肝癌，而且并非所有血清AFP含量水平正常就能排除肝癌的可能。在肝炎、肝硬化活動灶等疾病中亦可檢測到高水平含量的血清AFP，因此僅僅根據血清AFP濃度來對肝細胞肝癌進行早期診斷是不夠準確的[17-18]。所以聯合腫瘤源性IgG表達水平的檢測可提高陽性檢出率，降低漏診率和誤診。

綜上所述，在肝癌組織中IgG表達顯著增高，IgG的表達水平與腫瘤的分化、分期有著密切的關系。這可為以后的肝癌的早期診斷和分期判斷提供了又一重要指標。研究IgG的表達與腫瘤的生長分化的關系，有助于為腫瘤的免疫治療提供理想的理論依據，但是對于其功能與分子機制的關系有待于進一步研究。

參考文獻

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[18]雷鳴.原發性肝癌腫瘤標志物研究進展[J].中國醫學創新，2010，7（7）：189-190.

（收稿日期：2014-03-18） （本文編輯：蔡元元）endprint

甲胎蛋白（AFP）是分子量為64 000～70 000道爾頓的一種糖蛋白，主要由肝細胞粗面內質網上的核糖體合成，是胎兒成長發育的重要蛋白，具有保護胚胎不受母體排斥的作用。AFP在出生后立即消失，若再次出現則提示肝癌或生殖胚胎癌，因此AFP是肝癌診斷、治療和預后判斷的重要指標。賈戶亮等[16]分析腫瘤數目、大小和pTNM分期不同的肝細胞肝癌的患者血清AFP水平顯示，AFP水平的高低與腫瘤的大小、數目和pTNM分期均呈正相關，其中pTNM Ⅰ期與pTNM Ⅲ～Ⅳ期以及pTNM Ⅱ期與pTNM Ⅲ～Ⅳ期肝細胞肝癌患者血清AFP水平具有顯著的差異。

本實驗結果表明，血清AFP水平較高（>400 μg/L）

的肝細胞肝癌患者組的IgG陽性表達率（92.8%，39/42），比血清AFP水平較低（≤400 μg/L）的肝細胞肝癌患者（66.7%，12/18）組顯著增高，與先前文獻報道結果一致。盡管血清AFP含量水平對肝癌的早期診斷有重要意義，但是并非所有AFP升高都可以斷定為肝癌，而且并非所有血清AFP含量水平正常就能排除肝癌的可能。在肝炎、肝硬化活動灶等疾病中亦可檢測到高水平含量的血清AFP，因此僅僅根據血清AFP濃度來對肝細胞肝癌進行早期診斷是不夠準確的[17-18]。所以聯合腫瘤源性IgG表達水平的檢測可提高陽性檢出率，降低漏診率和誤診。

綜上所述，在肝癌組織中IgG表達顯著增高，IgG的表達水平與腫瘤的分化、分期有著密切的關系。這可為以后的肝癌的早期診斷和分期判斷提供了又一重要指標。研究IgG的表達與腫瘤的生長分化的關系，有助于為腫瘤的免疫治療提供理想的理論依據，但是對于其功能與分子機制的關系有待于進一步研究。

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（收稿日期：2014-03-18） （本文編輯：蔡元元）endprint

甲胎蛋白（AFP）是分子量為64 000～70 000道爾頓的一種糖蛋白，主要由肝細胞粗面內質網上的核糖體合成，是胎兒成長發育的重要蛋白，具有保護胚胎不受母體排斥的作用。AFP在出生后立即消失，若再次出現則提示肝癌或生殖胚胎癌，因此AFP是肝癌診斷、治療和預后判斷的重要指標。賈戶亮等[16]分析腫瘤數目、大小和pTNM分期不同的肝細胞肝癌的患者血清AFP水平顯示，AFP水平的高低與腫瘤的大小、數目和pTNM分期均呈正相關，其中pTNM Ⅰ期與pTNM Ⅲ～Ⅳ期以及pTNM Ⅱ期與pTNM Ⅲ～Ⅳ期肝細胞肝癌患者血清AFP水平具有顯著的差異。

本實驗結果表明，血清AFP水平較高（>400 μg/L）

的肝細胞肝癌患者組的IgG陽性表達率（92.8%，39/42），比血清AFP水平較低（≤400 μg/L）的肝細胞肝癌患者（66.7%，12/18）組顯著增高，與先前文獻報道結果一致。盡管血清AFP含量水平對肝癌的早期診斷有重要意義，但是并非所有AFP升高都可以斷定為肝癌，而且并非所有血清AFP含量水平正常就能排除肝癌的可能。在肝炎、肝硬化活動灶等疾病中亦可檢測到高水平含量的血清AFP，因此僅僅根據血清AFP濃度來對肝細胞肝癌進行早期診斷是不夠準確的[17-18]。所以聯合腫瘤源性IgG表達水平的檢測可提高陽性檢出率，降低漏診率和誤診。

綜上所述，在肝癌組織中IgG表達顯著增高，IgG的表達水平與腫瘤的分化、分期有著密切的關系。這可為以后的肝癌的早期診斷和分期判斷提供了又一重要指標。研究IgG的表達與腫瘤的生長分化的關系，有助于為腫瘤的免疫治療提供理想的理論依據，但是對于其功能與分子機制的關系有待于進一步研究。

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