血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑對擴張型心肌病內皮功能的影響

陳嫦娥

已有研究證實擴張型心肌病患者內皮功能受損，對冠狀動脈內皮功能的研究較多，而對冠狀動脈內皮功能的評價臨床上通常是采用有創性的冠狀動脈造影。最近的研究表明應用二維超聲心動圖測量肱動脈內徑的百分變化率可以準確評價動脈內皮功能。本研究主要目的是探討血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）咪達普利（達爽）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotension receptor blocker，ARB）依貝沙坦（安博維）對擴張型心肌病患者內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在本院首次診斷為擴張型心肌病的24例本地患者，其中男11例，女13例，年齡28～52歲，平均39歲。按照隨機數字表法將所有患者分為達爽療組和安博維治療組各12例。入選標準：紐約心臟病學會心功能不全分級Ⅱ～Ⅲ級，有心功能不全病史3個月以上，心臟彩超顯示全心擴大，無節段性室壁運動異常，室壁運動彌漫性減低，左心室射血分數（EF值）<40%，除外缺血性心肌病（有勞力性胸痛及相關心電圖改變者做冠脈造影排除冠心病可能）、酒精性心肌病、貧血性心臟病、圍生期心肌病、甲狀腺功能亢進或減退等情況，并且不伴有高血壓病、高脂血癥、糖尿病、腎功能不全。健康對照組20例，男11例，女9例，年齡25～54歲，平均38歲。入選標準：無高血壓病、高脂血癥、糖尿病、腎功能不全，經心臟彩超證實無器質性心臟病變，EF值>60%。擴張型心肌病組男性吸煙者2例，對照組男性吸煙者4例，所有女性均不吸煙。三組研究對象一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 使用美國GE ViVi 7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率8.0～12 MHz。參照Celermajer等[1]的方法進行肱動脈血流介導性舒張反應測定。受試者在測試前休息10 min，取仰臥位，右上肢外展，掌心向上，用二維超聲成像掃描肱動脈。以肘上5～10 cm肱動脈為靶目標，取縱切面測量基線肱動脈內徑（即D1）。血壓計袖帶置于右肘窩下4～6 cm處，充氣至袖帶內壓為200 mm Hg，完全阻斷血流5 min后迅速放氣，放氣后50～80 s內測定反應性充血后血管內徑（即D2）。反應性充血后血管內徑的變化以第1次測量基礎值的百分數表示：Δ%=（D2-D1）/D1×100%，休息15 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后以同樣的方法測量肱動脈內徑變化率。整個測試過程中，超聲探頭位置固定不變。然后測量左室射血分數和左室舒張末期內徑了解心功能治療前后變化情況。

1.3 治療及隨訪 達爽組服用達爽10 mg/d，安博維組服用安博維150 mg/d，其他治療基本相同。治療4周后隨訪肱動脈血流介導性舒張反應的變化。同時隨訪的內容還包括平均動脈壓、血紅蛋白含量、低密度膽固醇、血糖、血肌酐和尿素氮的變化。

1.4 統計學處理 采用PEMS 3.1軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血脂、血糖及肝腎功能比較 入選的24例擴張型心肌病患者均能按醫囑規律服藥，并順利完成隨訪。隨訪時79%患者心功能得到改善，21%患者無明顯變化。兩組治療前后除血壓比較差異有統計學意義以外（P<0.05），血糖、膽固醇和血紅蛋白的變化均較小，亦未出現明顯肝、腎功能變化，具體變化見表1。

2.2 三組反應性充血后肱動脈內徑變化率的比較 擴張型心肌病患者在服用達爽或安博維之前的反應性充血后肱動脈內徑變化率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01）；而服用達爽或安博維治療4周后反應性充血后肱動脈內徑變化率均明顯高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。達爽治療組和安博維治療組在治療后比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。這說明擴張型心肌病患者的內皮功能受損，而使用ACE抑制劑或ARB后均可使內皮功能得到改善。

2.3 三組左室射血分數及舒張末期內徑的比較 兩組患者左室收縮功能明顯改善，左室射血分數增加，左室舒張末期內徑降低，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。說明達爽和安博維及相關的治療能有效地改善左室功能，減緩疾病的進展。

表1 三組血脂、血糖及肝腎功能比較（±s）

表1 三組血脂、血糖及肝腎功能比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05

組別 時間 平均動脈壓（mm Hg）血紅蛋白含量（g/L）低密度膽固醇（mmol/L）血糖（mmol/L）血肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）對照組（n=20） 136.9±5.2 129.4±9.2 2.72±0.20 4.96±1.01 86.4±15.8 3.61±1.56達爽組（n=12） 治療前 139.2±4.1 124.0±12.5 2.85±0.34 5.20±0.63 99.6±11.2 4.86±1.03治療后 132.0±5.2* 126.0±11.2 2.78±0.50 5.47±0.46 102.3±8.6 4.92±0.67安博維組（n=12） 治療前 137.5±3.7 116.0±14.5 2.90±0.36 5.31±0.80 105.5±9.1 5.12±0.80治療后 130.1±4.6* 120.0±8.2 2.92±0.27 5.35±0.69 108.0±7.6 4.69±1.21

表2 三組反應性充血后肱動脈內徑變化率的比較（±s）

表2 三組反應性充血后肱動脈內徑變化率的比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.01

組別 時間 肱動脈內徑基礎值（mm） 反應性充血后內徑變化率（%） 含服NTG后內徑變化率（%）對照組（n=20） 3.8±0.6 11.4±1.5 25.3±1.9達爽組（n=12） 治療前 4.5±0.9 6.5±0.6△ 20.5±0.9治療后 4.2±0.7 10.8±1.2* 22.5±1.6安博維組（n=12） 治療前 4.3±1.1 7.0±0.8△ 23.5±1.0治療后 4.2±0.9 10.1±1.4* 25.5±1.9

表3 三組左室射血分數及舒張末期內徑的比較（±s）

表3 三組左室射血分數及舒張末期內徑的比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.01

組別 時間 左室射血分數（%）左室舒張末期內徑（mm）對照組（n=20） 69.5±3.0 42.3±4.7達爽組（n=12） 治療前 29.4±3.6△ 75.8±8.5△治療后 34.3±4.2* 68.6±7.9*安博維組（n=12） 治療前 28.9±6.9△ 74.2±9.1△治療后 33.8±5.7* 65.3±6.8*

3 討論

擴張型心肌病在心功能不全階段和其他原因導致的心功能不全一樣，都存在內皮功能的受損[2]。倪衛星等[3]應用高頻超聲對DCM患者肱動脈流量介導的內皮依賴性舒張功能和硝酸甘油引發的非內皮依賴性舒張功能進行評價，取得滿意的結果，說明了DCM患者肱動脈內皮功能受損。多數擴張型心肌病患者在就診時已有明顯的心功能不全，Rajagopalan等[4]研究發現慢性心力衰竭患者血液中血管緊張素水平增高，血管緊張素激活血管壁中的NADH/NADPH氧化還原酶，血液中氧自由基產生增多。另外，細胞因子如腫瘤壞死因子-2α（tumor necrosis factor-2α，TNF-2α）水平增高也可調節此酶系統活性，使氧自由基產生過多[5]。氧負荷增加通過減低一氧化氮（nitric oxide，NO）合酶活性或者與NO反應生成過氧化酯對內皮細胞產生直接細胞毒作用，而引起慢性心力衰竭患者血管內皮功能減低。

研究中發現擴型心肌病在內皮功能下降的同時存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒張因子，NO的缺乏使得擴張型心肌病患者外周血管舒張功能下降，與本試驗中反應性充血后肱動脈內徑變化率下降的結果一致。使用硝酸甘油后無論在達爽或安博維治療前后和對照組比較差異均無顯著性，這與硝酸甘油的作用機制有關。硝酸甘油與乙酰膽堿不同，硝酸甘油的作用是“非內皮依賴性”的，它的作用不需要完整的內皮也不需要eNOS產生血管源性的NO，并且硝酸甘油可以提高心功能不全或內皮功能受損時的血管舒張反應[7]。

有研究資料顯示，經依貝沙坦治療后，高血壓患者NO水平較治療前明顯升高，而ET-1及AngⅡ水平明顯降低，對血管內皮有明顯保護作用[8]；咪達普利明顯改善高血壓患者存在的內皮依賴性血管舒張功能[9]。關于ACE-I類對于血管內皮的保護作用，有人認為主要是通過緩激肽-NO途徑，減少氧自由基的生成，從而改善內皮功能[10]；而ARB的內皮保護作用，可能主要是通過減少血漿中的腫瘤壞死因子的水平實現的[11]。本試驗發現應用達爽或安博維治療4周后，反應性充血后肱動脈內徑變化率明顯增加。兩者在治療后的差別不明顯。這說明對于擴張型心肌病患者，給予ACE-I或ARB治療，雖然作用靶點和機制不盡相同，但在改善內皮功能方面是等效的。

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