瑞舒法他汀鈣片對阿爾茨海默病伴高膽固醇血癥患者認知功能和晚期糖基化終末產物的影響

王艷明 郭宏偉

·論著·

瑞舒法他汀鈣片對阿爾茨海默病伴高膽固醇血癥患者認知功能和晚期糖基化終末產物的影響

王艷明 郭宏偉

目的觀察瑞舒法他汀鈣片對阿爾茨海默病伴高膽固醇血癥患者認知功能和晚期糖基化終末產物(AGEs)的影響。方法選取90例阿爾茨海默病伴高膽固醇血癥患者，按1∶1隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組45例。2組患者均予以均予以常規指導，口服多奈哌齊片治療。觀察組在此基礎上加瑞舒法他汀鈣片10 mg，1/d，口服，療程為12周。比較2組患者治療前、后脂質代謝指標、MoCA評分及外周血AGEs水平的變化。結果(1)觀察組TC、LDH-C、AGES均較治療前及同期對照組降低，差異均有統計學意義(P<0.01)，而對照組治療前后上述指標差異無統計學意義(P>0.05)。(2)觀察組MoCA評分較治療前及同期對照組均升高，差異有統計學意義(P<0.05或<0.01)。而對照組治療前后MoCA評分差異無統計學意義(P>0.05)。結論瑞舒法他汀鈣片可以改善阿爾茨海默病伴高膽固醇血癥患者脂質代謝，減少AGEs的生成，提高其認知功能。

瑞舒法他汀鈣片；阿爾茨海默病；高膽固醇血癥；認知功能；晚期糖基化終末產物

阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)是老年期最常見的癡呆性疾病，其患病率隨著人口老齡化，逐年增加。導致AD的原發因素尚不明確，其發病機制十分復雜。目前認為阿爾茨海默病是由遺傳、環境和代謝等多種因素共同作用所引起的一種病理過程。研究發現AD發病與老齡代謝綜合癥候群密切相關[1]。其中糖代謝與AD關系的研究較為熱門。流行病學研究顯示，服用他汀類藥物的人群中，AD患病的危險性較同年齡對照組顯著降低，從某種程度上提示膽固醇有可能與AD存在一定關系[2]。晚期糖基化終末產物(AGEs)是人體內的還原糖(葡萄糖)與蛋白質或脂質游離基發生不可逆反應所形成的。免疫組化研究已經發現AD大腦的老年斑和神經纖維纏結中存在AGEs，且與患者的認知功能下降有關。說明糖、脂代謝在影響AD發病中可能有共同的作用機制[3]。因此，筆者推測對伴有高膽固醇血癥的AD患者進行降脂治療，可能會減少AGEs的生成，進而改善患者的認知功能。筆者使用瑞舒法他汀鈣片所作的臨床研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月至2012年3月我院神經內科門診或病房診治的90例伴高膽固醇血癥的AD患者，所有患者均符合美國國立神經病語言障礙卒中和阿爾茨海默病及相關疾病學會(NINCDS—ADR—DA)確立的AD診斷標準[4]。高膽固醇血癥診斷參照《2007年中國成人血脂異常防治指南》標準[5]。入組后按1∶1隨機數字表法患者分為觀察組和對照組，每組45例。2組在年齡、性別組成、受教育年限等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

組別年齡(歲)性別(例，男/女)受教育年限(年)對照組68．68±7．2226/196．72±3．13觀察組70．12±8．1428/176．54±3．02

1.2 治療方法 2組患者均予以常規指導，多奈哌齊片(日本衛材株式會社)，5 mg，1次/d，口服，給予低膽固醇飲食。觀察組在此基礎上加用瑞舒法他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司) 10 mg，1次/d，口服，療程12周。

1.3 檢測指標 用MoCA量表評價2組患者治療前、后認知功能。分別于治療前后的次日晨采集空腹時靜脈血10 ml，室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，分離血清，留置4 ml血清凍存于-70℃冰箱中待統一測定AGEs濃度。 AGEs采用競爭性ELISA 法測定( 試劑盒由采用美國RD公司提供)，嚴格按說明書規定的步驟進行操作。其余血清用作血生化指標的檢測，包括肝、腎功能，血糖、血脂，電解質等指標。采用羅氏生化分析儀，PP800，采用羅氏專用試劑。

2 結果

觀察組TC、LDH-C、AGEs均較治療前及同期對照組降低，差異均有統計學意義(P<0.01)，而對照組治療前后上述指標差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組MoCA評分較之治療前及同期對照組均升高，差異有統計學意義(P<0.05或<0.01)。而對照組治療前后MoCA評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

組別TC(mmol/L)LDL?C(mmol/L)HDL?C(mmol/L)AGEs(ng/L)MoCA評分(分)對照組 治療前6．59±0．743．94±0．531．59±0．34178．97±20．4514．22±2．65 治療后5．96±0．673．48±0．441．72±0．40165．23±18．7615．14±2．73觀察組 治療前6．61±0．783．89±0．501．57±0．32182．28±21．3014．31±2．67 治療后4．59±0．54?#2．67±0．32?#1．90±0．50116．56±13．79?#18．76±3．54?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

AD是一種以進行性認知障礙和記憶損傷為主要臨床表現的中樞神經系統退行性病變。該病具有特征性神經病理和神經化學改變，但病因至今不明。近年來老齡化代謝異常與AD發病越來越受到醫學界重視。國內外眾多研究現已證實，糖代謝紊亂和AD發病機制有著密切聯系[6]。

晚期糖基化終末產物(AGEs)是人體內的還原糖(葡萄糖)與蛋白質或脂質游離基發生不可逆反應所形成的[7]。AGEs是正常情況下機體內環境穩定和組織重建的必需分子，過度累積則會產生一系列的病理變化。研究表明它主要是通過直接修飾蛋白質、脂質、核酸等以及與AGEs 受體結合的方式直接或間接導致血管疾病的發生發展[8]。

研究表明，血脂在β-淀粉樣蛋白(Aβ)的形成和代謝過程中也發揮著重要的作用[9]。AD患者可能出現TC、TG代謝的異常。高膽固醇水平使得體內一系列裂解催化作用增強，從而使得Aβ增加異常，進而加速AD的發生發展[10]。

從上述機制講，對伴高膽固醇血癥的AD患者予以降脂治療，一方面可以減少還原糖與脂質游離基所產生的AGEs，另一方面可以抑制患者腦內Aβ的異常增加，二者無疑對其認知功能有保護作用。

瑞舒伐他汀鈣片是20世紀80年代末期合成并篩選所得的一個氨基嘧啶衍生物，它對肝臟羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的競爭性抑制作用和降脂作用較其他降脂藥物更強[11]。本研究的觀察組患者服用本藥12周后，不僅TC、LDL-C較治療前及同期對照組明顯降低，顯示出良好的降脂作用，而且患者外周血AGEs水平明顯低于同期對照組，MoCA評分則高于后者，說明該藥除降脂作用外，尚有減少AGEs生成，改善患者認知功能的多重收益。

1 GhidoniR，Benussi L，Glionna M，et al.Decreased plasmaleveh of soluble receptor for edvanced glyeation end products in mild cognitive impairment.J Neuml Transm，2008,115：1047-1050．

2 方傳勤，周華東，李敬誠，等.高膽固醇對AD大鼠神經元缺失和tau蛋白異常磷酸化的影響.中華神經醫學雜志，2009，8:359-362.

3 Mattson MP.Pathways towards and away from Alzheimer’s disease.Nature,2004,430:631-639.

4 American Paychiatric Asaociation.Diagnoatic and statiatical manual of mental disorders,4th,ed.Washington:American Paychiatric Association,1994.78-85.

5 中國成人血脂異常防治指南研究協作組．中國成人血脂異常防治指南．中華心血管病雜志，2007，35：390-419．

6 Liew KB，Tan YT，Peh KK．Characterization of oral disintegrating film containing donepezil for Alzlleimer disease.AAPS Pharm Sci Tech，2012，13：134-142．

7 Mruthinti S,Sood A,Humphrey CL,et al.The induction of surface β- amyloid binding proteins and enhanced cytotoxicity in cultured PC-12 and IMR-32 cell by advanced glycation end products.Neuroscience,2006,142:463-473.

8 Hoyer S.Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in sporadic Alzheimer disease:therapeutic implications.Adv Exp Med Biol 2004,541:135-152.

9 Reid PC，Urano Y，Kodama T，et al．Alzheimer’s disease：cholesterol，ITlembrahe rafts，isoprenoids and statins．J Cell Mol Med，2007，11：383-392．

10 Fonseca AC，Resende R，Oliveira CR，et al．Cholesterol and statins in Alzheimer’s disease：current controversies.Exp Neurol，2010，223：282-293．

11 瑞舒伐他汀中國注冊臨床研究協作組．瑞舒伐他汀治療中國高膽固醇血癥患者療效和安全性的隨機雙盲多中心對照研究．中華心血管病雜志，2007，35：207-211．

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.21.022

項目來源：武漢市衛生局臨床基金項目(編號：WXD1306)

430063 湖北省武漢市武昌醫院神經內科

郭宏偉，430063 湖北省武漢市武昌醫院；

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R 589.22

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1002-7386(2014)21-3261-02

2014-04-11)