阿托伐他汀對血脂正常缺血性腦卒中患者內皮細胞功能的影響

侯永革 王菁 劉萍 王俊剛 秦世杰 劉春生

·論著·

阿托伐他汀對血脂正常缺血性腦卒中患者內皮細胞功能的影響

侯永革 王菁 劉萍 王俊剛 秦世杰 劉春生

目的探討阿托伐他汀對血脂正常的缺血性腦卒中患者血清ET-1和NO水平及預后的影響。方法選擇神經內科收入院的缺血性腦卒中且血脂正常的患者60例，隨機分為對照組和他汀組，每組30例，對照組給予常規綜合治療方法；他汀組在常規治療基礎上給予阿托伐他汀40 mg，1次/d，療程1個月。另選健康體檢者30例作為對照組。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清ET-1和NO水平，采用美國國立衛生院卒中量表(NIHSS) 評估患者神經功能缺損程度，采用修訂的Barthel 指數(modified barthellndex，MBI) 評定日常生活活動能力。結果缺血性腦卒中患者血清ET-1水平較正常對照組明顯升高，NO水平較正常對照組明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組和他汀組治療后NIHSS評分均較治療前明顯下降，BI評分較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組治療后相比，他汀組NIHSS評分下降明顯，BI評分明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療后血清ET-1水平較治療前明顯下降，血清NO水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組治療后相比，他汀組血清ET-1水平明顯下降，血清NO水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。結論阿托伐他汀可以改善血脂正常的缺血性腦卒中患者的血管內皮功能，改善患者的預后，且并不依賴于其降脂作用。

卒中；血脂；阿托伐他汀；內皮功能

缺血性腦卒中發病率、致殘率、病死率均較高，嚴重危害中老年人的健康。動脈粥樣硬化基礎上的斑塊破裂、血栓形成是缺血性卒中的重要發病機制之一。血管內皮功能障礙與動脈粥樣硬化的發生密切相關。目前廣泛認為內皮素(endothlelin，ET)-1和一氧化氮(nitric oxide，NO)是反映血管內皮功能的敏感指標。他汀類藥物是目前臨床使用最廣泛的調脂藥，在缺血性腦卒中的治療中起著重要的作用。他汀類藥物具有多效神經保護作用。本研究探討阿托伐他汀對血脂正常的缺血性腦卒中患者血清ET-1和NO水平的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年4月至2014年3月石家莊市第一醫院神經內科住院的缺血性卒中患者60例，診斷標準均符合1995年全國第四次腦血管病學術會議制定的“各類腦血管病診斷要點”，并經顱腦CT/MRI證實為缺血性卒中，且所有入選患者血脂均在正常范圍。其中男37例，女23例；年齡51～72歲，平均年齡(60±5)歲。患者隨機分為對照組和他汀組，每組30例。對照組：男18例，女12例；年齡52～71歲，平均年齡(60±6)歲；他汀組：男19例，女11例；年齡51～72歲，平均年齡(61±6)歲。2組患者年齡、性別比、梗死面積大小等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。另選擇石家莊市第一醫院同期健康體檢者30例為對照組，無心肝腎等重要臟器疾患，其中男17例，女13例；年齡50～71歲，平均年齡(60±5)歲。排除標準：嚴重心功能、肝腎功能不全，既往曾患腦卒中遺留后遺癥者；肺部、泌尿系統等明顯感染者；惡性腫瘤患者；應用免疫抑制劑者；近期創傷、手術、外周血管疾病、慢性結締組織病。

1.2 方法 對照組給予常規綜合治療方法，包括口服阿司匹林腸溶片、皮下注射低分子肝素鈣、保護腦細胞、抑制血小板聚集和擴張血管等，并根據患者的病情適度采用20%甘露醇靜脈注射降低顱內壓，糾正酸堿平衡及電解質紊亂等。他汀組在常規綜合治療基礎上給予阿托伐他汀40 mg，1次/d，療程1個月。

1.3 療效評價 所有入選患者均于治療前、治療后1個月采用美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)評估患者神經功能缺損程度。腦卒中病情嚴重程度按NIHSS分級：(1)NIHSS<4分，為輕度神經功能障礙；(2)NIHSS 4～15分，為中度神經功能障礙；(3)NIHSS>15分為重度神經功能障礙。日常生活活動能力(ADL)采用修訂的Barthel指數(modified barthellndex，MBI) 評定：100分正常，61～99分為輕度功能障礙，41～60分為中度功能障礙，≤40分為重度功能障礙。

1.4 血標本采集及檢測 所有患者均于治療前、治療后3個月、正常對照組于入選后24 h內隔夜空腹12 h采集患者靜脈血于真空采血管中，離心取上清，-80℃貯存，室溫融解，集中檢測。ET-1及NO檢測使用酶聯免疫吸附(ELISA)方法檢測，試劑購自美國R&D公司，檢測儀器為奧地利TECAN Sunrise型酶標儀。每個樣本平行檢測2次，求均值進行比較。

2 結果

2.1 2組NIHSS及BI評分比較 2組治療前NIHSS及BI評分差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后NIHSS評分較治療前明顯下降，BI 評分較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；他汀組治療后NIHSS評分較對照組治療后明顯下降，BI評分較對照組治療后明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組NIHSS及BI評分比較 n=30，分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 缺血性腦卒中組和正常對照組血清ET-1和NO水平比較 缺血性腦卒中組患者血清ET-1水平較正常對照組明顯升高，NO水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 缺血性腦卒中組和正常對照組血清ET-1和NO水平比較 ±s

2.3 2組血清ET-1及NO水平比較 2組治療前血清ET-1及NO水平差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后血清ET-1水平較治療前明顯下降，血清NO水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；他汀組治療后血清ET-1水平較對照組治療后明顯下降，血清NO水平較對照組治療后明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別ET?1(pg/ml)治療前治療后NO(μmol/L)治療前治療后對照組82．91±6．6768．01±4．48?28．87±2．4737．98±4．76?他汀組84．22±6．9054．52±5．04?#29．47±3．1050．19±3．82?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

缺血性腦卒中是腦血管病最常見的疾病，占全部腦血管疾病的75%～80%[1]，致殘率高，易復發，治療費用昂貴，嚴重影響患者的生活質量。因此，早期發現，早期評估、早期治療對改善患者的預后意義重大。研究表明，動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要危險因素,而動脈粥樣硬化的病理機制尚不明了[1]。目前認為，內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期表現，與心腦血管疾病具有明確的關系。

血管內皮是人體內的內分泌器官，產生內皮素、一氧化氮等幾十種生物活性物質，調節血管的舒縮狀態。NO是內源性血管舒張因子，由內皮細胞合成和釋放，其生理作用是維持血管的舒張狀態、抑制炎性細胞黏附浸潤、消除自由基、抑制血小板聚集等功能[1]。目前廣泛認為NO是反映內皮細胞功能的敏感標志物。在病理條件下，如腦缺血或再灌注后誘導型一氧化氮合成酶持續表達，其誘導產生的NO通過壞死和凋亡介導細胞死亡，而內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)具有神經保護作用。腦缺血時內皮型一氧化氮合成酶活性下降，導致NO合成減少[2]，這是導致內皮細胞功能失調的最主要機制。

ET-1是內皮細胞生成的迄今所知作用最強、持續最久的縮血管活性肽，具有類似生長因子作用，能促進平滑肌增殖，中樞神經系統具有自身合成和釋放ET的能力[3],腦血管是ET-1最敏感的的靶器官之一。ET-1在缺血性腦血管病的發生、發展中起著重要的作用。急性腦卒中后由于機體的應激反應使血管內皮細胞產生ET 增多；腦微血管內皮細胞受累及血腦屏障受損，使ET 的產生和漏出增加；升高的ET 又作用于病灶區，引起腦血管強烈收縮，參與腦缺血、腦水腫的病生理過程，促進缺血性腦水腫的發生和發展，導致病變區繼發缺血性損害，加重神經功能的損傷[4]，是血管內皮細胞損傷的分子標志。本研究結果顯示，缺血性腦卒中患者血清ET-1水平明顯升高，NO水平明顯下降，由此說明，缺血性腦卒中患者存在內皮細胞功能障礙，這與相關研究[5]一致。因此，改善血管內皮功能是治療缺血性腦卒中的主要目標。

他汀類藥物(3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A(HMC-CoA)還原酶抑制劑)可以通過降低血中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油的水平，延緩動脈粥樣硬化的進展，從而減少缺血性腦卒中事件的風險[2]。另外，改善內皮功能是他汀降脂作用之外最具特征的多效性[6]，對腦梗死患者神經功能缺損的療效比較確切。但是他汀類藥物對血脂正常的缺血性腦卒中患者是否具有內皮功能的保護作用，目前研究尚少。本研究結果顯示，阿托伐他汀治療后血清ET-1水平較對照組明顯降低，NO水平明顯升高，NIHSS評分明顯降低，BI指數明顯升高，由此說明，阿托伐他汀可以降低缺血性腦卒中患者血清ET-水平，升高NO水平，改善缺血性腦卒中患者的神經功能缺損程度及日常生活能力，改善預后。本研究入選病例均為血脂正常的患者，由此說明，阿托伐他汀的內皮保護作用并不依賴于其降脂作用，可能是通過直接激活內皮型一氧化氮合酶，使NO合成增多，從而恢復內皮功能[7]。

綜上所述，阿托伐他汀可以改善血脂正常的缺血性腦卒中患者的血管內皮功能，改善患者的預后，且并不依賴于其降脂作用。

1 張云霞,鄭勇,潘曉琳.他汀類藥物與缺血性腦血管病.農墾醫學，2010,32:61-64.

2 陸暉,覃啟京,歐陽升.他汀類藥物干預腦血管疾病的研究進展.廣西中醫學院學報,2011,14:76-79.

3 趙靈，解立樺，梁小蕾,等.腦梗死患者血漿內皮素/降鈣素相關基因肽與腦血流變化之間關系的臨床研究.中國現代醫學雜志，2009,19:2536-2538.

4 籍文強,王向紅,王巖,等.急性腦卒中患者血漿內皮素、S2100B 蛋白和神經元特異性烯醇化酶含量的變化.臨床薈萃，2009,24:63-64.

5 曹秀蓮，牛麗穎，王鑫國,等.淡豆豉提取物對早期動脈粥樣硬化損傷大鼠血清NO ET的影響.遼寧中醫雜志，2009,36:1425-1426.

6 于福恩,萬明花,孫紅國,等.他汀類藥物多效性臨床應用新進展.山東醫藥,2011,51:114-115.

7 李登花,夏英,王金蘇.阿托伐他汀對急性腦梗死患者血清MCP-1、MMP-9水平及神經功能的影響.山東醫藥,2011,51:98-99.

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