小劑量尿激酶聯合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓臨床觀察

許成勇　吳春虹　吳曉慶

[摘要] 目的 探討小劑量尿激酶聯合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓的療效及安全性。 方法 51例確認為LEDVT的患者給予尿激酶20萬U溶于100mL生理鹽水中，應用輸液泵經患肢足背靜脈注射，于半小時內滴完，每天一次，連續5～7d。同時應用注射用血栓通（凍干） 0.5溶于生理鹽水250mL靜脈滴注，每日1次。低分子肝素鈣注射液4100U皮下注射，1次/12h，連續5d。第3天加用華法林鈉片2.5mg，每日一次，并根據PT調整藥量。 結果 本組51例，痊愈8例（16%），有效34例（67%），無效9例（17%），總有效率為82%。治療前后HCT、Fg都有所降低，自身對照有顯著性差異（P<0.05）。 結論 小劑量尿激酶延遲溶栓聯合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓是安全有效的方法。

[關鍵詞] 小劑量尿激酶；低分子肝素鈣；血栓通；亞急性期下肢深靜脈血栓

[中圖分類號] R543.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）13-78-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of a small dose of urokinase combined with low-molecular-weight heparin calcium and panax notoginseng saponins （PNS） in the treatment of lower extremity deep venous thrombosis（LEDVT）. Methods Fifty-one patients diagnosed with LEDVT were treated with an intravenous injection of 200，000 U of urokinase dissolved in 100 mL normal saline through infusion pump in the dorsal foot of the affected limb. Meanwhile，0.5g of PNS injection dissolved in 250mL of normal saline were intravenously injected once a day.4100U of low-molecular-weight heparin calcium （Fraxiparine） was subcutaneously injected one per 12 h for 5 consecutive days.From the third day，warfarin tablets 2.5 mg were added，once a day，and the dose was adjusted according to PT. Results In 51 patients of this group， 8 patients were recovered （16%），34 were treated effectively （67%），and 9 were treated ineffectively （17%）. The total efficiency was 82%.Before and after treatment， both HCT and Fg were reduced， showing a significant difference by self-control （P<0.05）. Conclusion It is a safe and effective method for treating LEDVT by a small dose of urokinase for delaying thrombolysis combined with low-molecular-weight heparin calcium and PNS.

[Key words] Small doses of urokinase；Low-molecular-weight heparin calcium；Panax notoginseng saponins （PNS）；Subacute lower extremity deep venous thrombosis （LEDVT）

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指血液在深靜脈腔內異常凝結，阻塞靜脈管腔，導致靜脈回流障礙，引起遠端靜脈高壓、肢體腫脹、疼痛及淺靜脈擴張等臨床癥狀，多見于下肢，可造成不同程度的慢性深靜脈功能不全，嚴重時可致殘。另外，深靜脈栓子脫落可致肺栓塞，從而危及生命。下肢深靜脈血栓形成（low extremity deep venous thrombosis，LEDVT）以在急性期（即1周內）溶栓治療為佳，特別是72h內溶栓效果最好。但由于患者臨床癥狀不典型，就診意識不強，許多下肢深靜脈血栓形成患者就診時大多已超過1周，特別是72h。由于DVT溶栓治療，對及時解除血管阻塞及使深靜脈瓣膜功能的保存等方面仍具有重要意義，因此于2008年開始我院對住院的亞急性期（即8～30d）深靜脈血栓形成患者仍予延遲溶栓治療，并取得較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

51例患者均為2008年6月～2013年8月住院患者，其中男18例，女33例；年齡24～83歲；發病至治療時間8～22d；左下肢35例，右下肢16例。病因：外科手術后3例，骨折后臥床13例，擴張型心肌病及老年性瓣膜退行性變合并心衰各1例，2型糖尿病或合并糖尿病18例，左肺中央型肺癌1例，妊娠1例，腦中風后遺癥7例，沒有明確病因9例，51例患者的患肢都有不同程度的腫脹、麻木、疼痛、淺靜脈擴張、患肢皮溫升高等。

1.2 診斷標準

均符合DVT診斷標準[1]，并排除未控制高血壓[血壓≥180和（或）110mm Hg]；6個月內有活動性內出血或自發性顱內出血；2周內大手術、器官活檢或不易壓迫的血管穿刺；15d內的嚴重創傷；1個月內的神經外科或眼科手術；心肺復蘇術后；PT>28s或纖維蛋白原（Fg）<1.0g/L或PLT<80×109/L。

1.3 治療方法

患者臥床抬高患肢，實驗室檢查血小板、凝血三項（PT、APTT、Fg）正常，患者給予尿激酶（遼寧衛星制藥廠，H21022004）20萬U溶于100mL生理鹽水中，應用輸液泵經患肢足背靜脈注射，于半小時內滴完，每天一次，連續5～7d。注射時于踝上方結扎橡膠止血帶阻擋皮下淺靜脈血流，迫使藥物流經阻塞段血栓，同時應用注射用血栓通（凍干）（廣西梧州制藥股份有限公司，Z20025652）0.5溶于生理鹽水250mL靜脈滴注，每日1次。低分子肝素鈣（速碧林）[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，J20090005]4100U皮下注射，1次/12h，連續5d。第3天加用華法令片華法林鈉片（上海信宜藥廠有限公司，H31022123）2.5mg，每日一次，并根據PT調整藥量。用藥期間，監測血常規及凝血三項（PT、APTT、Fg）。如PT>28s或纖維蛋白原（Fg）<1.0g/L，或PLT<80×109/L，或有出血傾向者，則及時停用尿激酶，恢復后再用。治療期間病情加重甚至出現并發癥或出現患者不能耐受的不良反應時終止治療。

1.4 觀察指標

每3日測量雙肢髕骨上緣10cm處大腿周徑，監測凝血三項及血常規，同時觀察有無頭痛，皮膚有無出血點，肢端有無壞死。

1.5 療效判定

1.5.1 療效判斷標準[2] （1）痊愈：患肢腫脹消失，雙下肢周徑差≤0.5cm，站立或活動后無下肢脹痛；超聲多普勒示血栓完全溶解；（2）有效：患肢腫脹減輕，雙下肢周徑差≤2.5cm，站立或活動后下肢脹痛改善；超聲多普勒示血栓部分溶解伴再通；（3）無效：患肢腫脹未消失，雙下肢周徑差>2.5cm，脹痛無改善；超聲多普勒示血栓部分溶解但未再通或血栓無變化。

1.5.2 結合超聲多普勒輔助療效判斷 （1）痊愈：超聲多普勒示血栓完全溶解；（2）有效：超聲多普勒示血栓部分溶解伴再通；（3）無效：超聲多普勒示血栓部分溶解但未再通或血栓無變化。

1.6 統計學分析

數據以（）表示。計量資料治療前后自身比較采用配對t檢驗，全部統計應用SPSSl0.0軟件分析完成。

2 結果

2.1 臨床療效比較

本組51例，痊愈8例（16%），有效34例（67%），無效9例（17%），總有效率為82%。溶栓過程中l例出現PLT<80×109/L，暫停尿激酶溶栓及停用低分子肝素鈣，每天復查血常規，2d血小板恢復正常，繼續予溶栓治療，無皮膚及內臟出血跡象，無肺栓塞和下肢壞死。隨訪1年，無復發病例。

2.2 對血液流變學指標的影響

3 討論

深靜脈血栓是臨床常見的疾病，多發生于下肢，栓子脫落可引起肺栓塞，合稱為靜脈血栓栓塞癥。文獻報道，70%～90%急性肺栓塞是由于深靜脈血栓脫落所致，特別是下肢深靜脈血栓[3]。深靜脈血栓形成治療的主要目的是預防肺栓塞，特別是病程早期，血栓松軟，與血管壁粘連不緊，極易脫落，因此應采取積極的治療措施。另外通過抗凝及溶栓等積極治療措施可以恢復深靜脈血液回流得到恢復，從而保存靜脈瓣膜及其單向開放功能[4]，防止血栓形成后綜合征。靜脈血栓形成的主要病因有三個方面：靜脈壁損傷，靜脈血流緩慢，異常的血液高凝狀態。造成上述情況原因的原發因素包括抗凝血酶缺乏、先天性異常纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥等，繼發因素包括肥胖、吸煙、手術、創傷、制動、惡性腫瘤化療、心衰、妊娠及口服避孕藥、長期航空旅行等[5]。

本組除9例不能明確病因外，其余42例發病機制均與以上因素有關，占82.4%。抗凝治療是深靜脈血栓的基本治療方法，可以有效防止血栓的再形成和復發。Hirsh等[6]指出，抗凝治療要監測凝血指標，以維持適當劑量，抗凝藥物劑量過小達不到治療效果，過大易導致出血。但Mansonl等[7]發現此方法效果并不理想，可能與血液中肝素藕合蛋白水平升高導致血中游離藥物濃度減少有關。美國斯坦相大學的COON等于1994年發表了具有里程碑意義的研究結果，21例髂股靜脈血栓患者采用導管介入溶栓治療，達到了令人滿意的效果，72%的血栓完全溶解[8]。隨著世界范圍內對深靜脈溶栓的廣泛開展，對深靜脈溶栓的方法、方式也越來越多。國內董國祥等[9]通過穿刺患肢淺靜脈后，然后以彈力繃帶加壓包扎阻斷淺靜脈，用輸液泵持續交替滴注抗凝藥物流經深靜脈血栓，從而取得較傳統抗凝較好的效果。因此在近幾年的臨床工作中，本人采用抗凝與溶栓治療相結合的方法治療深靜脈血栓以期傳達到更好治療效果。目前臨床常用的抗凝藥物主要有普通肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉及華法林等，這些藥物可降低血小板活力，降低其黏附性，改變纖維凝塊結構，提高血栓易溶性；而用于溶栓的藥物主要有尿激酶、鏈激酶、重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）[10]。尿激酶是從人尿中提取的絲氨酸蛋白酶，能使纖溶酶原的精氨酸一纈氨酸化學鏈斷裂，直接激活纖溶酶原轉變為纖溶酶，從而使纖維蛋白降解，發揮溶栓作用；而鏈激酶易產生抗原性導致過敏反應，臨床應用相對較少；rt-PA溶栓效果較好，并發癥相對較少，但價格昂貴，限制了其廣泛應用。故臨床應用尿激酶較多[11-13]。

應用尿激酶治療深靜脈血栓形成國外一般采用4400U/kg沖擊治療，然后以4400U/kg持續靜脈輸液12～72h[14-15]。這種方案出血并發癥的風險并不少見，部分患者嚴重者可因顱內出血而死亡。因此本人采用小劑量尿激酶延遲溶栓聯合低分子肝素鈣、血栓通治療下肢深靜脈血栓，以期減少出血等并發癥，同時達到較好溶栓效果。通過足背靜脈留置針以輸液泵泵入小劑量尿激酶，利用下肢靜脈交通支的生理功能，即交通支內的瓣膜使淺靜脈血液單向流入深靜脈，使尿激酶通過交通支進入深靜脈。輸液泵的動力作用可減少藥物進入體循環，增加血栓部位的局部藥物濃度，減少出血等并發癥的發生。而中成藥注射用血栓通（凍干）主要成分為三七總皂苷，功用可擴張血管，改善血液循環，增強抗凝藥物作用，提高血栓易溶性。

另外，溶栓時間的選擇，近年來認為起病2周內溶栓效果滿意，時間越早，治療效果越好。但為了最大限度解除血管阻塞及保存深靜脈瓣膜功能，我們仍對亞急性期患者給予溶栓治療。因為機體內血栓形成是一個動態演變過程，即便是病程>2周的患者，也有新的血栓形成。我們通過長療程尿激酶聯合肝素及華法林的應用，增加了血栓溶解的可能性。本組結果表明，小劑量尿激酶延遲溶栓聯合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓是安全有效的方法。

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（收稿日期：2014-04-16）