替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效觀察

劉素芬 董正洪 魏娟 馮娜 林琳 吳秀頎 張彥芳 裴艷濤 李兵順 葉麗紅 楊莉

·論著·

替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效觀察

劉素芬 董正洪 魏娟 馮娜 林琳 吳秀頎 張彥芳 裴艷濤 李兵順 葉麗紅 楊莉

目的 探討替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的療效。方法將76例慢性乙型肝炎患者分為干擾素組和替比夫定組，干擾素組應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯，替比夫定組給予替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯，治療48周，觀察血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的含量和正常化率及血清HBsAg、HBeAg和乙肝病毒(HBV) DNA的含量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率及HBV DNA低于檢測(cè)下限值率變化。結(jié)果2組治療后24周和48周ALT和AST的含量及血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA的含量均明顯降低(P<0.01)，而替比夫定組治療后降低量更顯著；ALT和AST正常化率，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率及HBV DNA低于檢測(cè)下限值率顯著增加(P<0.01)，而替比夫定組治療后的增加量更顯著。結(jié)論替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療效果比干擾素聯(lián)合阿德福韋酯的治療更加顯著。

慢性乙型肝炎；替比夫定；阿德福韋酯

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的抗病毒治療是長(zhǎng)期抑制或清除乙型肝炎病毒(HBV)[1]。HBeAg陽(yáng)性乙肝患者的理想治療終點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原的血清轉(zhuǎn)換，但這種治療終點(diǎn)常難以達(dá)到。目前全球公認(rèn)的有效抗病毒藥物是干擾素和核苷類藥物。替比夫定是2007 年在中國(guó)使用的核苷類藥物，能夠阻止病毒逆轉(zhuǎn)錄活性，從而終止病毒復(fù)制作用，而替比夫定的臨床應(yīng)用時(shí)間較短，其療效、耐藥性、安全性需長(zhǎng)期觀察[2,3]。尤其是替比夫定聯(lián)合其他抗病毒藥物治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者的療效仍需臨床資料證實(shí)。本研究通過(guò)血清學(xué)方法觀察替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者的療效，以期為臨床應(yīng)用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB提實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 76例慢性乙型肝炎，男62例，女14例；年齡19～53歲,平均年齡41.6歲；均為石家莊市第五醫(yī)院初治住院患者，臨床診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究病例符合以下條件：(1)血清HBsAg持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上，同時(shí)HBeAg陽(yáng)性；(2)血清HBV DNA 連續(xù)2次陽(yáng)性(HBV DNA > 107 copies/ml)；(3)血清ALT 超過(guò)參考值上限2～9倍；(4)無(wú)HAV、HCV、HDV、HEV和HIV重疊感染；(5)不伴有失代償性肝硬化；(6)無(wú)明顯的心、腦、腎病史,無(wú)精神病和糖尿病病史，無(wú)酗酒和吸毒史；(7)非妊娠或哺乳期女性；(8)血常規(guī)正常。將76例患者隨機(jī)分為聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療組(干擾素組)和替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療組(替比夫定組)，每組38例。2組患者年齡、性別比、病情變化等臨床資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 干擾素組給予聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg(上海羅氏制藥有限公司產(chǎn)品)每周1 次皮下注射，替比夫定組給予替比夫定片 600 mg(北京諾華制藥公司產(chǎn)品)，1次/d，口服，2組均同時(shí)聯(lián)合阿德福韋酯10 mg(江蘇正大天晴制藥公司)，1次/d，口服，療程均為48周。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者于治療前和治療后24周和48周分別檢測(cè)血清中ALT和AST的含量及ALT和AST的正常化率；血清中HBsAg和HBeAg定量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率；熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV DNA(羅氏公司提供自動(dòng)熒光PCR分析儀及配套試劑)含量及低于檢測(cè)下限值率。

2 結(jié)果

2.1 2組肝功能指標(biāo)變化 與2組治療前比較，2組治療后24周和48周血清中ALT和AST的含量均顯著降低(P<0.01)，而替比夫定組降低的更明顯，ALT和AST正常化率顯著增加(P<0.01)，替比夫定組增加的更明顯；與干擾素組治療后24周比較，替比夫定組治療后24周血清中ALT和AST的含量均顯著降低(P<0.01)，ALT和AST正常化率顯著增加(P<0.01)；與干擾素組治療后48周比較，替比夫定組治療后48周血清中ALT和AST的含量均顯著降低(P<0.01)，ALT和AST正常化率顯著增加(P<0.01)。見表1。

組別ALT(U/L)ALT正常化率(%)AST(U/L)AST正常化率(%)干擾素組 治療前67±9067±90 治療后24周 51±7? 65．9? 54±8? 64．2? 治療后48周 38±10? 82．3? 38±11? 85．7?替比夫定組 治療前70±12072±120 治療后24周 43±8?# 76．7?# 39±10?#79．3?# 治療后48周 30±9?# 96．3?# 33±6?#95．2?#

注：與治療前比較，*P<0.01；與干擾素組比較，#P<0.01

2.2 2組HBsAg和HBeAg含量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率變化 與2組治療前比較，2組治療后24周和48周血清中HBsAg和HBeAg的含量均顯著降低(P<0.01)，而替比夫定組降低的更明顯，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率均顯著增加(P<0.01)，替比夫定組增加的更明顯；與干擾素組治療后24周比較，替比夫定組治療后24周血清中HBsAg和HBeAg的含量均顯著降低(P<0.01)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率均顯著增加(P<0.01)；與干擾素組治療后48周比較，替比夫定組治療后48周血清中HBsAg和HBeAg的含量均顯著降低(P<0.01)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率均顯著增加(P<0.01)。見表2。

組別HBsAg(mU/ml)HBeAg(S/CO)HBeAg陰轉(zhuǎn)率(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)干擾素組 治療前9678±876 1125±199 00 治療后24周8237±753?873±113?38．7?43．2? 治療后48周5376±676?547±107?49．3?50．1?替比夫定組 治療前9518±917 1099±172 00 治療后24周7623±851?#399±80?#43．5?#53．2?# 治療后48周3218±542?#133±36?#57．6?#61．9?#

注：與治療前比較，*P<0.01；與干擾素組比較，#P<0.01

2.3 血清HBV DNA含量及低于檢測(cè)下限值率變化 與2組治療前比較，治療后24周和48周血清中HBV DNA的含量均顯著降低(P<0.01)，而替比夫定組降低的更明顯，HBV DNA低于檢測(cè)下限值率顯著增加(P<0.01)，替比夫定組增加的更明顯；與干擾素組治療后24周比較，替比夫定組治療后24周血清中HBV DNA的含量均顯著降低(P<0.01)，HBV DNA低于檢測(cè)下限值率顯著增加(P<0.01)；與干擾素組治療后48周比較，替比夫定組治療后48周血清中HBV DNA的含量均顯著降低(P<0.01)，HBV DNA低于檢測(cè)下限值率顯著增加(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后血清HBV DNA含量及低于檢測(cè)下限值率比較 n=38

注：與治療前比較，*P<0.01；與干擾素組比較，#P<0.05

3 討論

本研究通過(guò)血清檢測(cè)顯示，干擾素組與替比夫定組治療后ALT和AST的含量和HBsAg、HBeAg含量及血清HBV DNA含量在治療后24周和48周均明顯降低，而替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療組的降低量更顯著，ALT和AST正常化率，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率及HBV DNA低于檢測(cè)下限值率顯著增加，而替比夫定組治療后的增加量更顯著。提示兩種治療方法對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的治療均有效，而替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療效果比干擾素聯(lián)合阿德福韋酯的治療更加顯著。

慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或清除HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生[4,5]，從而提高患者的生活質(zhì)量。HBeAg 陽(yáng)性慢性乙肝患者病毒活動(dòng)性復(fù)制，可導(dǎo)致反應(yīng)性抗體、抗原抗體復(fù)合物及補(bǔ)體復(fù)合物等物質(zhì)的產(chǎn)生及在組織內(nèi)沉積，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞持續(xù)慢性損害。干擾素和核苷類藥物是目前有效的抗病毒藥物，而對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的抗病毒治療常常難以奏效，如何優(yōu)化此類患者的抗病毒治療值得探討。

替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對(duì)應(yīng)體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒HBV DNA聚合酶藥物。替比夫定在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物-腺苷。替比夫定5’-腺苷通過(guò)與HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過(guò)整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長(zhǎng)的終止，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制[6,7]。阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)與自然底物脫氧腺苷三磷酸結(jié)合，或者整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)來(lái)抑制HBV DNA聚合酶，阻止病毒基因逆轉(zhuǎn)錄，起到抗病毒的作用[8,9]。因此，替比夫定與阿德福韋酯的聯(lián)合應(yīng)用具有抗病毒疊加作用[10]。此外，本實(shí)驗(yàn)觀察了治療后

24周和48周時(shí)2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)資料，發(fā)現(xiàn)替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療24周就有明顯的改善作用，并優(yōu)于干擾素組，提示替比夫定具有早期快速的病毒清除作用，48周治療效果明顯優(yōu)于24周的治療效果進(jìn)一步證實(shí)替比夫定的療效及其用藥的安全性。

本研究通過(guò)血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者肝功能的改善及HBsAg、HBeAg和血清HBV DNA含量的減低作用及ALT和AST正常化率，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率及HBV DNA低于檢測(cè)下限值率的作用明顯高于干擾素組，為臨床應(yīng)用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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本刊編輯部

ThetherapeuticeffectoftelbivudineplusadefovirdipivoxilonHBeAgpositivechronichepatitisB

LIUSufen,DONGZhenghong,WEIJuan,etal.DepartmentofInfectionsDiseases,TheFifthHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050021,China

ObjectiveTo investigate therapeutic effect of telbivudine plus adefovir dipivoxil on HBeAg positive chronic hepatitis B.MethodsSeventy-six patients with chronic hepatitis B were divided into pegylated interferon group (pegylated interferon α-2a) and telbivudine group.The patients in pegylated interferon group were treated by pegylated interferon plus adefovir dipivoxil,however,the patients in telbivudine group were treated by telbivudine plus adefovir dipivoxil,with a treatment course of 48 weeks for both groups.The levels of alanine aminotransferase (ALT),aspartate aminotransferase (AST) and the levels of HbsAg,HBeAg and HBV DNA in serum were detected before and after treatment in both groups.ALT and AST normalization rate,HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate and rate of undetectable HBV DNA were measured too.ResultsAfter 24-week and 48-week treatment,the levels of ALT,AST and the levels of HbsAg,HBeAg and HBV DNA were significantly decreased in both groups (P<0.01),moreover,the decrease degree in telbivudine group was more obvious than that in pegylated interferon group.ALT and AST normalization rate,HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate and the rate of undetectable HBV DNA were significantly increased in both groups after 24-week and 48-week treatment (P<0.01),moreover,the increase degree in telbivudine group was more obvious than that in pegylated interferon group.ConclusionThe therapeutic effect of telbivudine plus adefovir dipivoxil is superior to that of pegylated interferon α-2a plus adefovir dipivoxil in the treatment of chronic hepatitis B．

chronic hepatitis B;telbivudine;adefovir dipivoxil

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.03.004

項(xiàng)目來(lái)源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號(hào)：20120440)

050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院

董正洪，050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院；

E-mail：wyqkDZH3691@126.com

R 512.62

A

1002-7386(2014)03-0333-03

2013-10-16)