Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜處方及性能的研究

★ 肖林林 黃小英 熊耀坤 曾文雪 吳亞芬

(1.贛州市人民醫院 江西 贛州 341000；2.江西中醫藥大學 江西 南昌 330004)

Eudragit?L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的水分散體，在pH值大于5.5時溶解，是藥劑輔料中一種常用的腸溶衣材料。Eudragit?NE30D是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯多聚物(2∶1)的水分散體，呈非pH值依賴性，常用來調整腸溶衣膜的延展性。兩者混合，在制藥工業中被廣泛用于緩釋包衣膜的制備[1，2]。為了優化包衣處方和篩選附加劑，更好地評價薄膜衣的質量，本實驗對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜的機械強度、吸水膨脹性、水蒸氣透過性和pH敏感性幾個方面進行了考察。

1 材料和儀器

1.1 材料 DRK101電子拉力試驗機(濟南儀器有限公司)、測厚規(桂林量具刃具廠)、手持測厚儀(上海六菱廠)、HZS-H型超級水浴恒溫振蕩器(哈爾濱東聯)、恒溫磁力攪拌器(德國GMBH&Co.KG)；FA25型高剪切混合均質機(德國FLUKO)、PHSJ-4A型實驗pH計(上海雷磁儀器廠)。

1.2 儀器 Eudragit?L30D-55(德國deggusa公司)、Eudragit?NE30D(德國deggusa公司)、檸檬酸三乙酯(TEC，上海光鏵科技有限公司)、聚乙二醇6000(PEG 6000，廣東光華化學廠)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP，汕頭市西隴化工廠)、超細滑石粉(廣州天泰化輕有限公司)、水楊酸(天津市大茂化學試劑廠)、所用試劑均為分析純。

2 方法

2.1 游離薄膜的制備 采用平板鑄模法制備游離薄膜。將大小為10×20cm2潔凈玻璃板置于水平臺面上，分別量取10mL含三種不同增塑劑(TEC，PEG 6000，DBP)的Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合包衣液傾注其上。玻璃模版在(40±2)℃、RH50%烘箱中干燥3h后取出，室溫下脫膜，剪成適宜大小的膜片，再將膜片置于硅膠干燥器中常溫貯存3d后使用，使用前在膜不同部位測定膜厚，取平均值(n=3)，將變異系數大15%的膜棄去[3]。在包衣液處方中，增塑劑的種類和用量及包衣層的厚度是影響藥物釋放速率的關鍵因素，因此選擇增塑劑種類(A)、增塑劑用量(B)、Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55的比例(C)作為考察因素，選用L9(34)正交表進行實驗，對薄膜的機械強度、吸水膨脹性、水蒸氣透過性和pH敏感性幾個性能方面進行了考察。試驗安排見表1、表2。

2.2 膜的吸水膨脹性試驗 取2.1項下所制游離膜，剪切成直徑為2cm的圓形薄膜，實驗中膜的面積均一致，用千分尺測定厚度。圓形膜片置于溶出儀內，浸入適量的0.1mol/L HCl溶液中，溫度控制在37±0.5℃，均靜置3h后取出，用濾紙拭去表面的液滴，稱定濕重，然后于37℃真空干燥箱中減壓干燥至恒重，稱定干重，計算差重，即為膜的吸水重[4]。按下式計算膜的膨脹指數：

Is(%)=(Ws-Wd)/Wd×100%

其中Ws為膜的濕重，Wd為膜的干重[5]。

結果見表3。

表1 正交試驗因素水平表

表2 L9(34)正交表設計

表3 游離膜在0.1 mol/L HCl中的膨脹性(n=3)

經SPSS12.0對試驗數據進行方差分析，發現增塑劑的種類對膜的膨脹指數Is具有顯著性影響，而增塑劑用量和薄膜的厚度對Is無顯著性影響。當以PEG 6000為增塑劑時，Is明顯較以TEC和DBP為增塑劑時更大。膨脹指數Is是評價腸溶薄膜衣控釋好壞的重要參數，若Is較大，表明薄膜在介質中膨脹相對較快，聚合物之間的空隙也會隨之增多，使得水分更易進入，從而會加速藥物釋放[6]。對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合薄膜衣來說，其pH敏感點為pH 5.5，最佳釋藥部位在十二指腸，應盡量避免在0.1 mol/L HCl介質中釋藥，以Is較小為佳，故若從Is的角度考慮，應選擇TEC作增塑劑，同時提示，在包衣時要適當控制包衣膜的厚度。

2.3 游離膜機械性質檢查

2.3.1 原理 游離膜的機械性能常用拉伸試驗來評價，抗張強度表示膜的強度大小，較高的抗張強度表明有較好的耐磨性；彈性模量是膜硬度和彈性的綜合量度，一般與包衣膜的標示架橋有關，較小的彈性模量說明膜的彈性大，通常預示著較低的標示架橋率的發生。理想的包衣膜強度高韌性好，即抗張強度大和斷裂伸長率均較大。

其中δ為膜的抗張強度g/mm2；E為膜的楊氏模量g/mm2；a、b、l分別為膜的厚度、寬度和長度mm；A為膜的橫截面積mm2。

2.3.2 方法[7]將膜制成啞鈴形(長50mm，中間測試部分寬10mm)，測定膜上不同部位的厚度(0.085～0.115mm，n=5)選取RSD<15%且在顯微鏡觀察下無刻痕的膜備用。利用電子拉力機進行拉伸實驗，固定膜上下兩端夾具的位置，勻速拉伸直至膜斷裂(v=10mm/min).記錄膜負荷-位移曲線最初直線部位的斜率(slope，單位g/mm)及最后斷裂力(BF，單位：g)，計算上述兩個指標。實驗過程中要保證膜條不滑動，若靠近夾具處撕裂，所得結果都應棄而不用，每份樣品做5次，結果取均值(環境溫度為25℃，RH為60%)。結果見表4。

表4 游離膜的機械性能參數

由結果可以看出，每一種增塑劑(即A=TEC、PEG 6000、DBP)，隨著用量的逐漸增加，抗張強度、彈性模量變小，說明膜的強度減小、伸長率顯著變大彈性更好，說明膜的韌性變好。因為隨著增塑劑的濃度的增加，斷裂功先變大后減小，只有當增塑劑在適宜的濃度下，膜的抗負載能力較好，即20%為最佳選擇。而膜材Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55的比例對楊氏模量和抗張強度影響不大。結果還顯示當增塑劑用量為同一水平時，不同增塑劑的抗張強度大小為：TEC>PEG 6000>DBP;楊氏模量大小為：PEG 6000>DBP>TEC，提示增塑劑TEC較好。

2.4 游離膜的水蒸氣透過性試驗 取注射用小西林瓶(瓶口直徑0.4cm)若干，瓶內裝入干燥至恒重的變色硅膠，用千分尺及直尺測膜厚及透濕面積，將游離膜用502膠嚴密封于瓶口，精密稱重后，放入一定溫度和濕度的容器中(26℃，RH 90%)，分別于12,24,36,48h精密稱小瓶重，繪制透濕量-時間曲線，即可求斜率k，計算出膜透濕系數K,比較不同Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合膜的K值。

原理：菲克定律(Ficks Law)是測定膜透濕性的研究基礎。透過薄膜的水蒸氣量符合下列關系式：

圖1 Eudragit L30D-55游離膜的透水量與時間的線性關系圖

9種薄膜樣品在不同濕度環境下的透濕性試驗結果見表5。

表5 在濕度為90%的條件下游離膜的透濕性

對RH 90%濕度條件下的透濕系數K的試驗結果進行方差分析，表明三種因素對K值均無顯著性影響(P>0.05)。對結果進行綜合比較，發現K值隨著Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55比例的增加而增大，不同增塑劑種類也在不同程度上影響膜的透濕性，其中PEG 6000對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜透濕性影響較明顯，鄰苯二甲酸二丁酯的影響最小，為延長藥物的貯存期，提高其防潮性能，應選擇TEC或DBP作增塑劑。

2.5 游離膜的pH敏感性試驗 分別往四個錐形瓶中倒入適量的pH 1.0的HCl溶液及pH 5.0、pH 5.5、pH 7.8的磷酸緩沖液，各放入一片經正交試驗優化后制備的干燥游離膜片，溫度控制在37±0.5℃。于水浴振蕩器中恒溫振蕩2h后觀察游離膜片的溶解情況，以膜片失去完整性，溶液變渾濁為指標，判斷膜的pH敏感點[9]。結果見表6。

表6 游離膜在不同pH條件下的溶解情況

從表中可以看出，Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜在pH1.0的HCl溶液及pH5.0以下的磷酸鹽緩沖液中均不溶解,在pH5.5的介質中有部分溶解，而當pH為7.8時，膜片全部溶解，由此可以判斷pH5.5為Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜的pH敏感點。

3 討論

3.1 薄膜衣的保護作用的大小很大程度上決定于薄膜衣的機械性質。市售薄膜衣不僅包含聚合物本身，還包含有其他組份。增塑劑的種類和用量對游離膜的性能有很大影響，其中對機械性能影響最大，然而不同的膜材所需的增塑劑及其用量大相徑庭，通過對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜性能考察，確定TEC作為Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合的增塑劑，其最佳用量為20%。

3.2 游離薄膜的制備方法很多，最常用的主要有噴霧法和平板鑄模法，噴霧法制備的薄膜是逐層形成的，這種膜與實際包衣較相似，但均勻度較差，過程較難控制。而鑄膜法是一次澆鑄，聚合物逐漸交聯而成，所以一般噴霧法制備的膜的密度比澆鑄法制備的膜要小[10]。盡管實際應用的緩、控釋包衣制劑多采用噴霧法制備，但從制備游離膜實驗的可行性和方便的觀點出發，則以平板鑄模法制備膜更優。

3.3 膜的吸濕性用單位時間吸水物質的增重表示。Fick'S第一定律是測定膜吸濕性的研究基礎。可由Fick'S第一定律求出透濕系數K。膜的透濕系數K越大，表明膜的吸濕性越大。包衣膜的透濕性是評價其性質好壞的重要指標，它關系到對濕不穩定藥物的穩定性、輔料吸濕引起制劑的破壞等問題。衣膜的通透性不僅可以反應出包衣對水蒸汽的阻隔作用，還可以間接反應出對其他氣體如氧氣的隔絕作用。

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