非小細胞肺癌分期中縱膈淋巴結檢查方法的研究進展

許文景 黃冬云 徐興祥

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的精確分期與治療方案的選擇及患者預后密切相關[1]，在排除遠處轉移的情況下，明確是否合并有縱膈淋巴結轉移對于決定能否進行手術至關重要。研究表明在肺癌TNM分期中，只有Ⅰ期和Ⅱ期以及部分未有N2組淋巴結轉移的Ⅲa期肺癌患者適合接受根治性手術治療[2-4]。所以檢出縱膈轉移淋巴結尤其是轉移的N2非常重要。歐洲及美國的NSCLC分級指南就要求常規對縱膈內2R,2L，4R，4L和第7組淋巴結共5處淋巴結進行檢查明確有無轉移[5]。縱膈鏡尤其是電視縱膈鏡(video -assisted mediastinoscopy, VAM)由于能在直視下取材且獲得的樣本量大一直是縱膈淋巴結檢查的金標準。但由于其創傷大且需要全麻等弊端難以普及，如何應用無創或微創的方法來提高轉移縱膈淋巴結的檢出率一直是臨床醫生的關注的重點，現就此方面相關技術的應用及進展做如下綜述。

一、CT檢查

傳統的計算機斷層掃描(computed tomography, CT)提供了對肺門、縱膈淋巴結明顯的解剖信息，尤其是在螺旋CT增強掃描時，由于縱膈及肺門淋巴結有固定的位置且強化遠不及鄰近血管故能清楚的顯示。臨床上一般認為淋巴結的短軸直徑大于10 mm提示為惡性淋巴結， Hyun等[6]在一項研究中以此為標準發現CT檢查在判斷縱膈淋巴結的良惡性方面敏感性為33.3%，特異性為80.6%，陽性預測值為40%，陰性預測值為75.8%，假陽性率為60%，假陰性率為24.2%，準確率為67.4%。該研究及類似研究提示以尺寸作為標準是不完善的，因為炎癥或感染亦可導致淋巴結增大，而且正常大小的淋巴結亦有可能含有微小轉移[7]。

二、磁共振

磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)擴散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)是目前惟一能夠檢測活體組織內水分子隨機擴散(布朗)運動的無創方法。淋巴結有相對較長的T2弛豫時間，并且因為其細胞密度高導致擴散率下降，所以淋巴結在DWI上常顯示為高信號密度結構而易于辨認。此外因為不同的病理過程中由于細胞結構、壞死、灌注等差異可以導致擴散系數的差異，在DWI中進行信號強度評估或通過測量表觀擴散系數(apparent diffusion corefficient, ADC)可能有助于淋巴組織學特點的分析。曾治民等[8]研究結果顯示以平均ADC值<2.32×10-3mm2/s為閾值診斷非小細胞性肺癌肺門縱膈淋巴結有無轉移時，準確度、敏感度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為82%、71%、92%、31%、8%、76%和90%。Nakayama等[9]研究結果亦得出類似的結論。國外也有一些研究認為通過檢測ADC難以區分良惡性淋巴結，尤其是對于那些體積較小的淋巴結，他們將此歸結于圖像失真、空間分辨率、容積效應等影響以及部分良性病變如缺血、炎癥等也可以引起ADC下降[10-11]。

三、PET-CT

PET-CT融合了CT和正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography, PET)的技術，既能從解剖學上顯示出淋巴結的異常，又能對包括淋巴結在內的病變進行功能顯像，所以PET-CT在肺癌分期的診斷價值越來越多的得到廣大學者的認可。Cerfolio等[12]對129例肺癌患者進行PET-CT檢查并對照病理結果，得出了PET-CT檢查縱膈淋巴結是否有轉移的準確率為98%且敏感性為62%的結論。Shim等[13]在對106位肺癌患者進行PET-CT檢查評估淋巴結轉移的研究中，得出PET-CT的準確率和敏感性皆為84%的結論。此外現代PET-CT獲取的高分辨圖像及先進的圖像重建技術催化了PET-CT仿真支氣管鏡的概念[14]。Herbrik等[15]在2011年應用PET-CT仿真支氣管鏡檢測61例非小細胞肺癌患者縱膈淋巴結是否有轉移，得出了敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和總的準確率分別為76%, 87%, 85%, 79%和81%的結論。以上研究皆顯示PET-CT在肺癌淋巴結診斷上的極大價值，但由于仍存在有一定的假陽性和假陰性率，使得PET-CT仍無法取代縱膈鏡檢查。

四、常規TBNA

經支氣管鏡針吸活檢術(transbronchial needle aspiration, TBNA)是應用一種特制的帶有可彎曲導管的穿刺針，通過纖維支氣管鏡的活檢孔道送入氣道內，然后穿透氣道壁對氣管、支氣管腔外病變，如結節、腫塊、腫大的淋巴結以及肺部的病灶進行針刺吸引，獲取細胞或組織標本進行細胞學和病理學檢查的一種技術，榮福等[16]在對95例縱膈病變進行TBNA檢查得出了92%的高陽性率。但由于傳統TBNA在進行縱膈淋巴結的穿刺活檢時，只能根據淋巴結的解剖定位及胸部CT掃描來判定淋巴結的部位，進行“盲穿”，準確性有限，其成功率與操作者的經驗水平密切相關。國外文獻報道傳統TBNA在確定縱膈淋巴結是否有轉移的敏感性為15%～89%，差異非常大[17]。技術操作上的困難以及較高的假陰性率極大地制約了傳統TBNA在臨床中的廣泛應用。

五、EBUS-TBNA

超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)是2002年開始研發的新技術，該技術在支氣管鏡前端安裝超聲探頭的設備，結合專用的吸引活檢針，可在實時超聲引導下行TBNA，搭載的電子凸陣掃描的彩色能量多普勒，既可以確定淋巴結的位置，又可幫助確認血管的位置，防止誤穿血管。文獻報道其在肺癌縱膈淋巴結分期中具有很高的敏感性(89%～99%)、特異性(100%)和準確性(92%～99%)[18-19]。而一份納入11項研究(共計1299名患者)的Meta分析也得出了EBUS-TBNA在檢出縱膈淋巴結轉移高達93%的敏感性和100%的特異性的結論[20]。EBUS-TBNA于2007年即已被美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)和美國胸科醫師學會(ACCP)推薦為肺癌術前淋巴結分期檢查的重要手段，成為肺癌縱膈分期的新標準。但該技術在臨床應用中也有一定局限性，如無法探及前、下縱膈淋巴結(第3A、5、6、8和9組)，且由于EBUS-TBNA針吸活檢取材數量有限以及縱膈淋巴結內微小轉移灶等原因，EBUS-TBNA存在一定的假陰性結果。因此，對EBUS-TBNA陰性結果但臨床高度懷疑轉移的病人尚需進一步外科手段確認[21]。

六、ENB-TBNA

電磁導航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB)是一種以電磁定位技術為基礎，結合計算機虛擬支氣管鏡與高分辨率螺旋CT的特點，經支氣管鏡診斷的新技術[22]。該技術可準確進行縱膈淋巴結定位，指導進行針吸活檢。Demet等[23]在一項研究中對31例患者經ENB定位行縱膈淋巴結TBNA活檢，取材成功率達90.3%，診斷率達85.7%。另外一位土耳其學者Gildea等[24]同樣對31例患者進行類似研究，取樣成功率更是高達100%，并得出了極高的診斷率。以上研究皆提示ENB技術可明顯提高TBNA成功率。

七、EUS-FNA

食管超聲內鏡引導下穿刺活檢術(endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration, EUS-FNA)在肺癌分期中同樣扮演重要的角色，但其應用范圍有限，EUS-FNA主要用于對后縱膈第8、9組淋巴結進行活檢，而對于第2、3、4、7組淋巴結只有在明顯腫大時才適合應用EUS-FNA。Micames[25]等在一項薈萃研究中發現EUS-FNA的敏感性為83%，假陰性率為5%～7%，若將EUS-FNA與EBUS-TBNA聯合使用則可提高縱膈淋巴結的診斷率[26-27]。

八、EBUS-TBNA聯合PET-CT

EBUS-TBNA診斷縱膈惡性病變的敏感性和特異性均較高，但均存在假陰性的問題，雖然可以通過提高操作技術和增加穿刺次數來降低假陰性率，但不能從根本上消除假陰性率[28]。如果將PET-CT功能和解剖成像結合的技術與TBNA技術整合理論上講是可以進一步提高對肺門、縱膈淋巴結的診斷率，降低假陰性率的。楊震等[29]進行了這方面的研究，他們對入組的45例縱膈病變患者先進行PET-CT檢查，后再進行EBUS-TBNA檢查，再對EBUS-TBNA檢查陰性但PET-CT檢查陽性的8名患者進行外科活檢或6個月隨訪皆證實為惡性病變，而對PET-CT和EBUS-TBNA兩項檢查技術皆為陰性結果的3名患者進行6個月隨訪證實為良性。Herth等[30]在對100例PET-CT檢查顯示縱膈陰性的肺癌患者進一步行EBUS-TBNA術，其中9例患者結果為縱膈淋巴結轉移。當然并非所有的肺癌患者皆需要接受有縱膈淋巴結活檢術。研究表明，結合CT及PET-CT檢查，若在CT上淋巴結直徑大于等于1 cm且在PET-CT上SUV值大于等于2.5(陽性)則需要進行活檢[31]，而若CT上淋巴結直徑小于1 cm且在PET-CT上SUV值小于2.5(陰性)則不需要進行活檢[32]。以上研究結果表明將EBUS-TBNA和PET-CT兩種技術結合既可以互補降低假陰性率，也可以避免過度的外科活檢。

上述各種檢查方法雖然沒有哪項檢查技術能夠完全取代縱膈鏡檢查術在縱膈淋巴結檢查中的地位，但隨著PET-CT、EBUS-TBNA、ENS-TBNA等技術的逐步推廣和成熟，尤其是不同技術之間的整合、互補可以使得絕大多數患者在不需要進行縱膈鏡檢查的前提下獲得明確的縱膈淋巴結的診斷信息。

參 考 文 獻

1 Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer statistics, 2004[J]. CA Cancer J Clin, 2004, 54(1): 8-29.

2 Cerfolio RJ, Bryant AS. Survival of patients with unsuspected N2 (stage ⅢA) nonsmall-cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2008, 86(2): 362-366.

3 Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25): 2589-2597.

4 Pisters KM. Adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer: the smoke clears[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25): 2640-2642.

5 Detterbeck FC, DeCamp MM Jr, Kohman LJ, et al. Lung cancer. Invasive staging: the guidelines[J]. Chest, 2003, 123(1 suppl): 167S-175S.

6 Lee HJ, Kin YT, Kang WJ, et al. Integrated positron-emission tomography for nodal staging in lung cancer[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2009, 17(6): 622-626.

7 Prenzel KL, M?nig SP, Sinning JM, et al. Lymph node size and metastatic infiltration in non-small cell lung cancer[J]. Chest, 2003, 123(2): 463-467.

8 曾治民, 廖 琴, 蔡 婧, 等. 磁共振擴散加權成像及ADC值測量對非小細胞肺癌肺門縱膈淋巴結的鑒別診斷價值[J]. 中國腫瘤臨床, 2012, 39(10): 706-710.

9 Nakayama J, Miyasaka K, Omatsu T, et al. Metastases in mediastinal and hilar lymph nodes in patients with non-small cell lung cancer: quantitative assess-ment with diffusion-weighted magnetic resonance imaging and apparent diffusion coefficient[J]. J Comput Assist Tomogr, 2010, 34(1): 1-8.

10 Yasui O, Sato M, Kamada A. Diffusion-weighted imaging in the detection of lymph node metastasis in colorectal cancer[J]. Tohoku J Exp Med, 2009, 218(3): 177-183.

11 Kim JK, Kim KA, Park BW, et al. Feasibility of diffusion-weighte d imaging in the differentiation of metastatic from nonmetastatic lymph nodes: early experience[J]. J magn Reson Imaging, 2008, 28(3): 714-719.

12 Cerfolio RJ, Ojha B, Bryant AS, et al. The accuracy of integrated PET-CT compared with dedicated PET alone for the staging of patients with nonsmall cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2004, 78(3): 1017-1023.

13 Shim SS, Lee KS, Kim BT, et al. Non-small-cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for preoperative staging[J]. Radiology, 2005, 236(3): 1011-1019.

14 Quon A, Napel S, Beaulieu CF, et al. “Flying through” and “flying around” a PET/CT scan: Pilot study and development of 3D integrated 18F-FDG PET/CT for virtual bronchoscopy and colonoscopy[J]. J Nucl Med, 2006, 47(7): 1081-1087.

15 Herbrik M, Treffert J, Geiger B, et al. Diagnostic accuracy of virtual 18F-FDG PET/CT bronchoscopy for the detection of lymph node metastases in non-small-cell lung cancer patients[J]. J Nucl Med, 2011, 52(10): 1520-1525.

16 榮 福, 蕭淑華, 劉 靜, 等. 常規經支氣管鏡針吸活檢與超聲引導下經支氣管鏡針吸活檢對縱膈病變診斷的比較[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2011, 34(2): 120-122.

17 Toloza EM, Harpole L, Detterbeck F, et al. Invasive staging of non-small cell lung cancer：a review of the current evidence[J]. Chest, 2003, 123(1 suppl): 157S-166S.

18 Hwangbo B, Kim SK, Lee HS, et al. Application of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration following integrated PET/CT in mediastinal staging of potentially operable non-small cell lung cancer[J]. Chest, 2009, 135(5): 1280-1287.

19 Szlubowski A, Kuzdza J, Koodziej M, et al. Endobronchial ultrasound guided needle aspiration in the non-small cell lung cancer staging[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35(2)：332-336.

20 Gu P, Zhao YZ, Jiang LY, et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(8): 1389-1396.

21 Varela-Lema L, Fernández-Villar A, Ruano-Ravina A．Effectiveness and safety of endobronchial ultrasound-transbronchial needle aspiration：a systematic review[J]. Eur Respir J, 2009, 33(5): 1156-1164.

22 Beehara R, Parks C, Ernst A. Electromagnetic navigation bronchoscopy[J]. Future Oncol, 2011, 7(1): 31-36.

24 Gildea TR, Mazzone PJ, Karnak D, et al. Electronmgnetic navigation diagnostic bronchoscopy：a prospective study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(9): 982-989.

25 Micames CG, McCrory DC, Pavey DA, et al. Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for non-small cell lung cancer staging. A systematic review and meta-analysis[J]. Chest, 2007, 131(2): 539-548.

26 Herth FJ, Rabe KF, Gasparini S, et al. Transbronchial and transesophageal(ulatrasound-guided) needle aspirations for the analysis of mediastinal lesions[J]. Eur Respir J, 2006, 28(6): 1264-1275.

27 Vilmann P, Krasnik M, Larsen SS, et al. Transesophageal endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration(EUS-FNA)and endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA)biopsy: a combined approach in the evaluation of mediastinal lesions[J]. Endoscopy, 2005, 37(9): 833-839.

28 孫加源, 韓寶惠, 趙 珩, 等. 超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活檢70例臨床分析[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2010, 33(10): 738-741.

29 楊 震, 田 慶, 王慧霜, 等. EBUS-TBNA與PET/CT在不明原因縱膈淋巴結腫大診斷中的價值[J]. 第二軍醫大學學報, 2012, 33(5): 493-496.

30 Herth FJ, Eberhardt R, Krasnik M, et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically and positron emission tomography-normal mediastinum in patients with lung cancer[J]. Chest, 2008, 133(4): 887-891.

31 Ahmad U, Blum M. Invasive diagnostic procedures[M]// In: Shield T, Locicero J, Reed C, et al. General Thoracic Surgery. 7th ed., Philadelphia, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 305-307.

32 Perigaud C, Bridji B, Roussel JC, et al. Prospective preoperative mediastinal lymph node staging by integrated positron emission tomography-computer-ised tomography in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Eur J Cardio-thorac Surg, 2009, 36(4): 731-736.