食管內局部注射沙培林對食管癌放療后免疫功能的影響

范江河，白 凈，付澤嫻，牛新科，馮淑寧（河北工程大學附屬醫院腫瘤科，河北 邯鄲 056029）

·論著·

食管內局部注射沙培林對食管癌放療后免疫功能的影響

范江河，白 凈，付澤嫻，牛新科，馮淑寧
（河北工程大學附屬醫院腫瘤科，河北 邯鄲 056029）

目的觀察食管內局部注射沙培林對食管癌患者放療后免疫功能的影響。方法選擇92例行食管癌放療患者，隨機分為觀察組和對照組各46例。對照組行常規放療方案前無操作；觀察組于放療前在胃鏡引導下行食管內局部注射沙培林5KE，20d后再次局部注射沙培林5KE，完成放療療程。隨訪觀察對照組和觀察組治療前后機體免疫狀態變化，同時記錄患者局控率及生存期。結果觀察組機體內免疫狀態檢測CD3+T、CD3+CD4+T及CD3+CD8+T分別為（65.29±0.57）%、（36.52±0.47）%、（31.42±0.42）%，對照組檢測結果分別為（65.31±0.42）%、（35.19±0.21）%、（29.19±0.13）%，2組體內CD3+CD4+T及CD3+CD8+T細胞免疫水平差異有統計學意義（t=17.523、34.401，P<0.01）；隨訪2年，觀察組生存率為23.08%，中位生存時間16個月，對照組生存率為11.54%，中位生存時間10個月，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論食管癌患者放療前局部注射沙培林能夠保護放療患者機體內細胞的免疫功能，改善患者放療后體內免疫環境，增強抑瘤效應，提高生活質量，延長生存期。

食管腫瘤；化放療；免疫

食管癌是我國常見的消化道腫瘤，其發病率居國內惡性腫瘤第4位[1]。腫瘤放射治療是治療食管癌三大手段之一，但是治療后普遍存在5年生存率低下的問題。究其原因主要是由于食管癌放射治療中腫瘤細胞加速再增殖，導致食管癌局部復發，同時腫瘤患者免疫功能低下，與疾病的發展以及腫瘤的復發轉移等密切相關[2]。細胞免疫在機體免疫效應機制中起主要作用。在放療前局部注射沙培林（OK-432類似物）可調整患者放療后免疫功能，從而使機體在宏觀效應上同時對多個器官、系統的功能產生調節作用達到抑瘤抗癌的輔助效果。本研究于放療前局部注射沙培林在提高食管癌放療后免疫功能方面取得了良好的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年8月—2012年8月河北工程大學附屬醫院收治的非手術食管癌患者92例，男性58例，女性34例，按隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各46例。觀察組男性31例，女性15例，年齡48～76歲，平均（60.5±8.8）歲；對照組男性27例，女性19例，年齡46～68歲，平均（58.9±9.0）歲。卡氏功能狀態評分≥80分；食管病變長度≤8cm，均位于胸段；無鎖骨上、遠處淋巴結轉移及聲帶麻痹；對于縮窄型食管癌患者鏡身不能通過者不能入組；無其他嚴重內科疾病，能進半流食；所有患者均有胃鏡檢查及病理活檢證實。2組一般情況差異均無統計學意義（P>0.05）,具有可比性。

1.2 試劑及器械：沙培林（OK432-山東魯抗醫藥集團魯亞有限公司生產，5KE/支）；電子胃鏡（GLF-V70 OLYMPUS）；CD3、CD4、CD8單抗購自美國Beeton Dickinson公司。

1.3 方法

1.3.1 局部注射：觀察組治療前先行青霉素皮試，陰性行后續治療。取沙培林5KE溶于6mL注射用水中，在胃鏡引導下取食管癌病變的最上端、中點處、最下端環食管管腔四壁黏膜下各注射沙培林0.5mL。放療前注射1次，于20d后局部加強注射1次。

1.3.2 放療方案：2組均采用直線加速器6MV-X線常規三野外分割照射，每次1.8～2.0Gy，每周5次，照射野采用前一野、后二斜野等中心避脊髓照射，90%的等劑量曲線覆蓋靶區，上下各外放4cm為臨床靶區，脊髓受量<65%，總量劑量為5～7周50.0～70.0Gy[3]。

1.3.3 檢測指標：測定細胞免疫功能指標CD3+T、CD3+CD4+T、CD3+CD8+T、CD4+/CD8+比值，應用流式細胞儀進行測定，操作按試劑盒說明進行。

1.3.4 復發診斷：局部復發診斷主要依靠臨床癥狀及相關檢查（食管X線片、胃鏡檢查、局部碘染色及病理活檢診斷）[4]。

2 結 果

2.1 機體免疫狀態：觀察組患者經治療后體內誘導輔助T細胞水平（CD3+CD4+T）及細胞毒性殺傷效應細胞水平（CD3+CD8+T）均較對照增組高，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

組別CD3+TCD3+CD4+TCD3+CD8+T觀察組65．29±0．5736．52±0．4731．42±0．42對照組65．31±0．4235．19±0．2129．19±0．13t0．19217．52334．401P>0．05<0．01<0．01

2.2 局控率：局控率從放射治療開始之日計算。放療結束后觀察組局控率為95.0%（44/46），對照組為89.0%（40/46）。2年隨訪結束后觀察組局控率為84.0%（39/46），對照組為78.0%（36/46）。2組2個時期局控率比較差異無統計學意義（χ2=1.232、0.650，P>0.05）。

2.3 生存期：2年隨訪結束后，對照組和觀察組生存率分別為11.54%和23.08%，中位生存時間分別為10個月和16個月，2組差異有統計學意義（χ2=3.890，P<0.05）。

3 討 論

沙培林即OK432類似物是經青霉素處理的β-溶血性鏈球菌低毒株之冷凍干燥劑，通過胃鏡內局部注射沙培林能夠啟動體內的細胞免疫和體液免疫,這主要是通過沙培林激活并生成大量白細胞介素12進而產生大量的γ干擾素。在這些細胞因子的作用下激活了體內T淋巴細胞、LAK細胞、自然殺傷細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞等效應細胞使得體內腫瘤壞死因子、干擾素、白細胞介素等水平顯著提高，從而包圍浸潤和牢固地黏附在腫瘤細胞上，使腫瘤細胞變性壞死[5]。細胞免疫在機體抗腫瘤效應機制中起主要作用，體現在T淋巴細胞亞群變化，其中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+可直接反應機體細胞免疫功能狀態[6]。

食管癌患者作為荷瘤體質，其機體免疫功能低下，放療雖然對腫瘤組織有明顯的殺傷作用，但同時其對消化道、骨髓和免疫系統的毒副作用又會進一步影響放療患者的免疫重建，體內免疫系統遭到破壞，自身免疫力下降，加重了患者的惡液質，導致病情的進一步惡化[7]。

本研究結果顯示，在放療過程前后聯合局部注射沙培林治療，患者體內CD3+CD4+T細胞、CD3+CD8+T細胞都有明顯增高，這說明經過免疫強化后腫瘤特異性殺傷細胞增殖明顯，患者體內免疫水平處在較高且平穩的免疫激活水平，有利于效應細胞聯合放療發揮對原位腫瘤細胞的殺傷作用，提高治療效果。本研究還顯示，2組放療結束后及隨訪結束后在局部控制率上無明顯差異，這說明機體內免疫狀態的增強并不能夠改善局部復發的進展，因此，進一步提高治療方案及采取更為精準的放射治療及三維適形放療同時輔以放療增敏藥物可能會更好地改善局控率[8-11]；2年隨訪發現，經過聯合治療后的患者放療后近期病死率明顯下降，中位生存期可達16個月，這說明經過綜合治療在降低放療的毒副作用的同時對患者的體內瘤細胞增殖有著明顯的抑制作用，有利于延長患者生存期，提高食管癌患者生活質量。

綜上所述，我們認為在對食管癌患者放療前給予局部注射沙培林能夠改善患者機體免疫狀態，是減少放療后并發癥、增強放療治療效果、抑制體內腫瘤細胞生長的有效途徑。能明顯改善患者的生存質量。

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（本文編輯：劉斯靜）

2013-11-05；

2013-12-11

河北省科學技術研究與發展指導計劃（270446）

范江河（1973-），男，河北武安人，河北工程大學附屬醫院主治醫師，醫學學士，從事腫瘤放射治療研究。

R735.1

B

1007-3205（2014）05-0578-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.028