833例低免疫球蛋白血癥類型及疾病分析

馬俊杰,隋晶蕊,陳明清,趙亞麗,王笑蕾

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院 血液內(nèi)科,山東 煙臺(tái),264000)

免疫球蛋白是B淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化成漿細(xì)胞而產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，通過(guò)特異性結(jié)合抗原、活化補(bǔ)體及結(jié)合Fc受體發(fā)揮體液免疫功能。低免疫球蛋白血癥是一組不常見(jiàn)疾病，表現(xiàn)為1、2或3種免疫球蛋白的減少。目前，低免疫球蛋白血癥的疾病因素及機(jī)制尚不清楚。作者對(duì)低免疫球蛋白血癥患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，觀察低免疫球蛋白血癥的疾病群體及其免疫球蛋白減少特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月—2011年12月煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院833例低免疫球蛋白血癥住院患者，年齡17 d～100歲，平均年齡43.9歲;男515例，女318例。

1.2 檢測(cè)方法

抽取患者晨起空腹靜脈血，應(yīng)用SIEMENS BNII儀器和德靈診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的IgG、IgA、IgM檢測(cè)試劑，采用散射比濁法檢測(cè)血清IgG、IgA和IgM水平。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照高美華等主編《細(xì)胞與分子免疫學(xué)》(2008.6),低免疫球蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為: IgG、IgA和IgM1項(xiàng)或2項(xiàng)或3項(xiàng)低于正常，而無(wú)其他免疫球蛋白增高。免疫球蛋白正常值范圍為IgG為7～16 g/L,IgA為0.7～4 g/L,IgM為0.4～2.3 g/L。

2 結(jié) 果

2.1 833例低免疫球蛋白血癥分類及疾病觀察

低IgG型365例(43.8%)、低IgM型165例(19.8%)、低IgA型36例(4.4%)、低IgG+IgM型92例(11%)、低IgG+IgA型76例(9.1%)、低IgM+IgA型20例(2.4%)、3類均低79例(9.5%)。見(jiàn)于腎臟疾病411例(49.3%)、血液系統(tǒng)疾病195例(23.4%)、感染性疾病123例(14.8%)、胃腸道疾病35例(4.2%)、自身免疫性疾病33例(4.0%)、原發(fā)性免疫缺陷疾病10例(1.2%)及其他疾病26例(3.1%)。見(jiàn)表1。

表1 833例發(fā)生各類低免疫球蛋白血癥疾病觀察[n(%)]

其他包括3例腦梗死，動(dòng)脈硬化雙下肢、擴(kuò)張型心肌病各2例，低蛋白血癥、毒蟲咬傷、大隱靜脈曲張伴下肢靜脈曲張、低纖維蛋白原血癥、前庭神經(jīng)炎、下肢靜脈血栓形成、消瘦、炎性脫髓鞘性腦病、藥物性肝炎、脂膜炎、垂體瘤、肺癌、腹膜后惡性腫瘤、骨繼發(fā)惡性腫瘤、喉癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌各1例。

2.2 411例低免疫球蛋白血癥各類腎臟疾病表現(xiàn)

411例發(fā)生低免疫球蛋白血癥在腎臟疾病中表現(xiàn)為腎病綜合征200例(48.7%)、慢性腎功衰95例(23.1%)、狼瘡腎炎38例(9.2%)、糖尿病腎病26例(6.3%)、子癇腎病21例(5.1%)、過(guò)敏性紫癜13例(3.2%)、腎炎11例(2.7%)及其他疾病7例(1.7%),見(jiàn)表2。

表2 411例發(fā)生各類低免疫球蛋白血癥的腎臟疾病觀察[n(%)]

腎病綜合征: 44例為激素治療后；狼瘡腎炎：27例為激素或免疫抑制劑治療后；其他：3例急性腎功能衰竭，2例高血壓腎病，梗阻性腎病、腎淀粉樣變性各1例。

2.3 195例發(fā)生低免疫球蛋白血癥的血液疾病觀察

195例發(fā)生低免疫球蛋白血癥在血液疾病中表現(xiàn)為惡性淋巴瘤55例(28.1%)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)37例(19.0%)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)21例(10.8%)、急性白血病16例(8.2%)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)12例(6.2%)、營(yíng)養(yǎng)性貧血16例(8.2%)、再生障礙性貧血(AA)8例(4.1%)、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)5例(2.6%)及其他疾病25例(12.8%),見(jiàn)表3。

表3 195例發(fā)生各類低免疫球蛋白血癥的血液疾病觀察[n(%)]

惡性淋巴瘤: HD 6例、NHL 43例、RCHOP 18例、CHOP 10例、CODP 4例、ABVDD 3例治療后；其他: 4例妊娠合并血細(xì)胞減少,MPD、骨髓轉(zhuǎn)移癌各3例,Evans綜合征、PNH-AA激素治療后、骨髓纖維化、貧血各2例，淋巴細(xì)胞增殖性疾病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、MDS-RAS、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、維生素K3缺乏癥、藥物相關(guān)性血小板機(jī)能不全、全血細(xì)胞減少各1例。

2.4 123例發(fā)生低免疫球蛋白血癥的感染性疾病觀察

其中細(xì)菌感染52.0%(64/123),病毒感染22.7%(28/123),真菌感染3.3%(4/123)，支原體感染3.3%(4/123)，混合感染18.7%(23/123，包括細(xì)菌、病毒13例，細(xì)菌、支原體3例，細(xì)菌、真菌2例，細(xì)菌、病毒、支原體2例，細(xì)菌、病毒、支原體、真菌2例，病毒、支原體1例)。

2.5 35例胃腸道疾病分析

9例潰瘍性結(jié)腸炎、7例小兒腸炎、7例腹瀉、5例胃腸道出血、3例胃潰瘍、2例急性胃炎、2例嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎。

2.6 33例自身免疫疾病分析

8例SLE(6例激素或免疫抑制劑治療后)、8例結(jié)締組織病(7例激素治療后)、4例系統(tǒng)性血管炎(2例激素治療后)、3例白塞病(1例為激素治療后)、3例痛風(fēng)、3例硬皮病、3例干燥綜合征(2例激素治療后)、1例成人still病激素治療后。

2.7 藥物治療相關(guān)性低免疫球蛋白血癥的觀察(見(jiàn)表4)

表4 143例藥物治療相關(guān)性低免疫球蛋白血癥觀察[n(%)]

3 討 論

目前對(duì)低免疫球蛋白血癥系統(tǒng)性分析甚少，且定義不確定，一般以至少出現(xiàn)一項(xiàng)免疫球蛋白減低為標(biāo)準(zhǔn)，其中有部分病例會(huì)有其他免疫球蛋白增加，在該研究中排除出現(xiàn)其他免疫球蛋白升高情況。本研究中除可見(jiàn)單一低免疫球蛋白血癥，還可見(jiàn)兩種以上免疫球蛋白減低，其中以低IgG型最多，占43.8%，其次為低IgM型(19.8%)、低IgG+IgM型(11%)、低IgG+IgM +IgA型 (9.5%)、低IgG+IgA型(9.1%)，而低IgA型及低IgM+IgA型為少見(jiàn)，分別占4.4%、2.4%。低免疫球蛋白血癥分為原發(fā)性和獲得性兩種，以獲得性多見(jiàn)，一般認(rèn)為與病理狀態(tài)下免疫球蛋白的生成減少、丟失或消耗過(guò)多有關(guān)。目前所見(jiàn)的低免疫球蛋白血癥疾病報(bào)道中，以腎臟疾病[1-2]、慢性淋巴細(xì)胞性白血病[3]及感染性疾病[4-5]為多見(jiàn)，但未見(jiàn)系統(tǒng)疾病分析的報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)低免疫球蛋白血癥疾病群體分析，發(fā)現(xiàn)腎臟疾病比例最高，其次為血液疾病、感染性疾病，胃腸道疾病、自身免疫疾病及原發(fā)性免疫缺陷病少見(jiàn)，各類疾病分別占49.3%、23.4%、14.8%、4.2%、4.0%、1.2%,其中有17.2%病例與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療、化療及利妥昔單抗生物治療有關(guān)。另外，還可見(jiàn)于髓外腫瘤(9例)、心腦血管疾病、毒蟲咬傷、下肢靜脈曲張、下肢靜脈血栓形成、低蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、前庭神經(jīng)炎、炎性脫髓鞘性腦病、藥物性肝炎、脂膜炎。本研究對(duì)411例腎臟疾病資料分析發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征最多見(jiàn)，為200例(50.1%),其次為慢性腎衰竭95例(23.9%)、狼瘡性腎炎38例(9.6%)、糖尿病腎病26例(6.6%)、子癇腎病21例(5.3%)、紫癜性腎病13例(3.2%)。

就免疫球蛋白減低的類型分析發(fā)現(xiàn)，IgG減低最多見(jiàn)，占70%，分別占以上疾病92%、42.1%、50%、57.7%、100%、61.5%; 其次為IgM減低占14.8%,在慢性腎功衰、狼瘡性腎炎及過(guò)敏性紫癜達(dá)20%以上; IgG+IgM減低占9.5%,在慢性腎功衰及糖尿病腎病達(dá)20%以上。在目前報(bào)道中,Joseph等[1]報(bào)道腎病綜合征發(fā)生低IgG占89%(65/73例)、低IgA 36.9%(27/73例); 而趙銳等[2]報(bào)道腎病綜合征發(fā)生低IgG占76.6%(158/206例)。Yong等[6]報(bào)道了5例SLE患者伴有低免疫球蛋白血癥，有1例為狼瘡性腎病。薛永峰等[7]發(fā)現(xiàn)76例過(guò)敏性紫癜患者中有8例(10.5%)出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥，均伴腎臟損害。目前有報(bào)道慢性腎衰竭患者出現(xiàn)IgG和IgM平均水平明顯減低[8-9],2型糖尿病患者IgG和IgA平均水平明顯減低[10],子癇患者IgG平均水平下降[11]。但尚無(wú)以上三種疾病發(fā)生低免疫球蛋白血癥的報(bào)道。分析各類腎臟疾病出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥或發(fā)生免疫球蛋白下降的主要原因?yàn)槊庖咔虻鞍鬃阅蛑衼G失，還與體內(nèi)T、B細(xì)胞功能異常有關(guān)[1,8]。本研究中195例血液疾病患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，主要見(jiàn)于惡性淋巴瘤(28.1%)和MM(19%),其次為CLL(10.8%)、急性白血病(8.2%)、營(yíng)養(yǎng)性貧血(8.2%)、AA(4.1%)和ITP(6.2%),就免疫球蛋白減低的類型分析，三類免疫球蛋白均減低(26.7%)為多見(jiàn)，其中惡性淋巴瘤、MM、CLL及急性白血病達(dá)20%以上；其次為IgM減低(24.6%)及IgG減低(17.9%)。目前報(bào)道中,Ana等[12]發(fā)現(xiàn)15%(18/119例)NHL患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥。陳字[13]與李紅梅[14]分別報(bào)道55例和453例MM患者，發(fā)生低免疫球蛋白血癥幾率分別為25.4%、25.6%。Rozman等[3]報(bào)道247例慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者有46.9%發(fā)生低免疫球蛋白血癥。

另外,Sadeghian等[15]發(fā)現(xiàn)10例嚴(yán)重缺鐵性貧血患者出現(xiàn)IgM低于正常。因此，血液疾病是發(fā)生低免疫球蛋白血癥的重要疾病群體，可能與淋巴細(xì)胞分化成熟障礙及免疫調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。感染性疾病可導(dǎo)致T細(xì)胞功能、B細(xì)胞分化受抑或者免疫球蛋白消耗增多而導(dǎo)致低Ig血癥。本研究中123例低免疫球蛋白血癥的感染患者，主要見(jiàn)于細(xì)菌感染(17.9%)、病毒感染(13.8%)及各類病原體混合感染(44.7%)。在Andrea等[4]報(bào)道中,12例>1歲突發(fā)重癥感染患兒中有8例(67%)發(fā)生低免疫球蛋白血癥；Ladhani等[5]觀察170例嗜血桿菌感染患兒，有19例(11.2%)發(fā)生低免疫球蛋白血癥。本研究有35例胃腸道疾病患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，主要見(jiàn)于潰瘍性結(jié)腸炎(9例)、小兒腸炎(7例)、腹瀉(7例)和胃腸道出血(5例),40%發(fā)生IgM減低,IgG和IgG+IgA均占17.1%。因此，胃腸道疾病也可發(fā)生低免疫球蛋白血癥。本研究有33例自身免疫疾病患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，主要見(jiàn)于SLE(8例)、結(jié)締組織病(8例)及其他自身免疫疾病，其中19例與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療相關(guān)，Yong[6]報(bào)道5例SLE患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，分析其與疾病發(fā)生、藥物應(yīng)用及腎臟損害等有關(guān)。本研究中有143例低免疫球蛋白血癥發(fā)生于藥物治療后，主要見(jiàn)于98例糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療自身免疫性疾病、免疫性腎臟疾病(腎病綜合征、狼瘡性腎炎)及血液疾病(ITP、AA),也可見(jiàn)于惡性血液病聯(lián)合化療(27例)和惡性淋巴瘤應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案化療(18例)[16-18]。目前報(bào)道有潑尼松治療1例伴神經(jīng)癥狀SLE患者后出現(xiàn)短暫性的免疫球蛋白減少；腎移植后應(yīng)用霉酚酸酯和硫唑嘌呤6周,11.7%(2/17例)硫唑嘌呤組和45.8%(11/24例)霉酚酸酯組出現(xiàn)至少一項(xiàng)免疫球蛋白減低; Wang等報(bào)道82例彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案化療后，分別有47.6%的IgG(39例)、48.8%的IgA(40例)和52.4%的IgM(43例)減低。因此，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、聯(lián)合化療及利妥昔單抗治療也是導(dǎo)致低免疫球蛋白血癥的原因之一。

[1]Giangiacomo J,Cleary T G,Cole B R,et al.Serum immunoglobulins in the nephrotic syndrome.A possible cause of minimal-change nephrotic syndrome[J].N Engl J Med,1975,293: 8.

[2]趙銳.兒童腎病綜合征與免疫球蛋白的關(guān)系分析[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志,2008,17: 894.

[3]Rozman C,Montserrat E,Vinolas N,et al.Serum immunoglobulins in B-chronic lymphocytic leukemia.Natural histury and prognostic significance[J].Cancer,1988,61: 279.

[4]Lantz A,Armstrong J,Turemper E,et al.Immunoglobulin deficiency in children with a sudden overwhelming infection[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2001,86: 55.

[5]Ladhani S,Oeser C,Sheldon J,et al.Immunoglobulin deficiency in children with Hib vaccine failure[J].Vaccine,2011,29: 9137.

[6]Yong P F,Aslam L,Karim M Y,et al.Management of hypogammaglobulinaemia occurring in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatology (Oxford),2008,47: 1400.

[7]薛永峰,高天霽,田幀.過(guò)敏性紫癜檢測(cè)免疫球蛋白的意義[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2009,30: 55.

[8]Bouts A H,Davin J C,Krediet R T,et al.Immunoglobulins in chronic renal failure of childhood: effects of dialysis modalities[J].Kidney int,2000,58: 629.

[9]趙旭蘭,習(xí)海波,呂小林,等.免疫球蛋白和補(bǔ)體在慢性腎功能衰竭和急性腎功能衰竭鑒別診斷中的臨床意義[J].江西醫(yī)藥,2008,43: 894.

[10]張宏,于德民,陳櫻,等.2型糖尿病患者免疫功能變化與血糖和胰島素水平相關(guān)性的研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2002,9: 90.

[11]Arinola G,Arowojolu A,Bamgboye A,et al.Serum concentrations of immunoglobulins and acute phase proteins in Nigerian women with preeclampsia[J].Reprod biol,2006,6: 265.

[12]Ana P P,Slobodanka O K,Delfa R K,et al.Serum Immunoglobulins in non-Hodgkin’s lymphoma patients[J].Coll Antropol,2010,34: 407.

[13]陳字,顧英.多發(fā)性骨髓瘤單克隆免疫球蛋白型別的檢測(cè)及分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2008,25: 2140.

[14]李紅梅,仲人前,范列英,等.453例多發(fā)性骨髓瘤回顧性分析[J].上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志,2000,15: 308.

[15]Sadeghian M H,Keramati M R,Ayatollahi H,et al.Serum immunoglobulins in patients with iron deficiency anemia[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2010,26: 45.

[16]王春生.豬抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素治療重型再生障礙性貧血療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2012,16(9): 18.

[17]于立新,肖飛,肖露露,等.KIR及其HLA配體與腎移植急性排斥反應(yīng)的關(guān)系[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,30(2): 288.

[18]路瑾,黃曉軍.多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植的若干技術(shù)細(xì)節(jié)進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志,2010,(2): 171.