輔助生殖技術中黃體酮針劑和陰道制劑的應用效果比較

何巧花，李杭生，梁琳琳，王 路，張翠蓮

鄭州大學人民醫院生殖醫學研究所 鄭州 450003

輔助生殖技術中黃體酮針劑和陰道制劑的應用效果比較

何巧花，李杭生，梁琳琳，王 路，張翠蓮#

鄭州大學人民醫院生殖醫學研究所 鄭州 450003

#通訊作者，女，1968年7月生，博士，主任醫師，研究方向：生殖醫學，E-mail：hqhuaaaa@sina.com

常規體外受精；冷凍胚胎復融；黃體支持；妊娠率

正常的黃體功能維持妊娠和胚胎著床必不可少。輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)中控制性促排卵(controlled ovarion hyperstimulation，COH)及卵泡抽吸會影響黃體期激素水平，導致黃體功能不全、妊娠率下降、流產率升高，影響治療效果。所以黃體支持已成為輔助生殖技術的常規步驟之一，但目前黃體支持方案尚無統一標準。作者對比了黃體酮針劑與陰道制劑在ART中的臨床應用效果和患者的依從性，以期找到理想的黃體支持方案。

1 臨床資料

1.1一般資料收集2011年1月至10月在河南省人民醫院生殖醫學研究所接受ART治療的不孕癥患者的資料進行回顧性分析。篩選標準：①年齡小于37歲。②擬接受常規體外受精-胚胎移植(in vitro fertility and embryo transfer，IVF-ET)或單精子卵胞質內注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)治療。③用標準長方案進行COH。④卵巢反應正常，基礎FSH≤12 IU/L。⑤移植胚胎為1～2級[1]。⑥ET日子宮內膜厚度≥8 mm。⑦排除輸卵管積水及子宮內膜異位癥。⑧有明確妊娠結局者。根據上述標準選入患者385例用于觀察藥物的臨床效果。另選擇IVF新鮮周期移植未孕，行冷凍胚胎復融(frozen embryo transfer，FET)周期移植妊娠的患者110例作為藥物依從性的研究對象。

1.2分組根據取卵后黃體支持的方法不同將385例患者分為2組。A組(n=160)：取卵日始陰道放置黃體酮軟膠囊(商品名安琪坦，100 mg/粒，法國生產)，3次/d, 每次200 mg；B組(n=225)：取卵日始每天肌內注射黃體酮針(20 mg/支, 浙江仙琚制藥股份有限公司生產)，1次/d，60 mg/次，2組同時口服地屈孕酮片20 mg(商品名達芙通,10 mg/片, 荷蘭蘇威制藥公司生產)。取卵后2～3 d移植胚胎，移植后第14天查血hCG,血hCG≥50 IU/L為妊娠陽性，需繼續用藥，否則為陰性予以停藥，移植后4～6周超聲檢查,發現孕囊診斷為臨床妊娠，此后根據臨床情況逐漸減量停藥。

FET周期移植妊娠的110例患者根據孕酮更換情況亦分為2組(新鮮周期與復融周期用藥的劑量和時間相同)。C組(n=60)：患者IVF周期黃體支持用黃體酮針，FET周期用黃體酮軟膠囊；D組(n=50)：患者IVF周期黃體支持用黃體酮軟膠囊，FET周期用黃體酮針。FET術后第14天，詢問2組患者黃體酮針劑及黃體酮軟膠囊不良反應及選擇繼續使用黃體支持藥物的情況。

1.3妊娠結果判定ET術后4～6周陰道B超見孕囊及胎心搏動為臨床妊娠。孕12周內的流產為早期流產。ET術后14 d未孕且有冷凍胚胎的患者，一般兩個月后進行FET周期胚胎移植。

1.4統計學處理采用SPSS 17.0處理數據。采用兩獨立樣本的t檢驗比較A、B組年齡、不孕時間、基礎FSH、Gn量、獲卵數、HCG日子宮內膜厚度及移植胚胎數的差異,采用四格表χ2檢驗比較A、B組HCG陽性率、生化妊娠率、臨床妊娠率、種植率、陰道出血率、早期流產率和繼續妊娠率的差異以及C、D組藥物更換率的差異，檢驗水準α=0.05。

1.5結果

1.5.1 A、B組患者各項指標比較 見表1、2。2組患者各基礎指標及妊娠結果各指標比較，差異均無統計學意義。

表1 A、B組各項基礎指標比較

表2 A、B組妊娠情況比較 %

1.5.2 C、D組患者不良反應和患者順應性比較 D組50例患者中27例患者在FET術后第14天因臀部結節、疼痛難以堅持要求更換為黃體酮軟膠囊，藥物更換率為54.0%，而C組60例患者中僅14例患者因賦形劑外流而擔心藥物未充分吸收要求更換為黃體酮針劑，藥物更換率為23.3%，差異有統計學意義(χ2=10.970，P=0.009)。

2 討論

ART應用于臨床30多年。黃體支持被公認為能夠改善ART中黃體功能，提高著床率和妊娠率，是ART中必要的干預手段。最佳的黃體支持藥物應該具備高效、方便、副作用小、患者依從性高的特點。目前孕酮是黃體支持的首選藥物，但其最佳治療劑量及用藥途徑尚有爭議[2-3]。孕酮主要的用藥途徑有肌內注射、口服及陰道用藥等。口服孕酮方便，但由于肝臟首過效應，服藥后孕酮血藥濃度低，同時有全身不良反應，不適合用于ART中黃體支持。因此肌內注射黃體酮針劑與陰道制劑是目前主要的用藥途徑，但哪種更有利于黃體支持，一直存在爭議。

2.1黃體酮陰道制劑與針劑具有相似的效果黃體酮針劑為最常用的孕酮制劑。肌內注射油劑孕酮吸收完全，2～8 h就能達到有效的血藥濃度，且能保持72 h，具有很高的生物利用度，不存在肝清除機制，已被證實是目前國內外應用最多、有效的黃體支持藥物[4]。黃體酮軟膠囊系微粉化天然黃體酮，可陰道放置，藥物溶解后直接經局部組織血管進行物質交換，“子宮首過效應”使子宮局部的孕酮濃度明顯高于血漿濃度[4-5]。Papaleo等[6]認為對于IVF中黃體支持，孕酮陰道制劑組胚胎著床率、繼續妊娠率、胎兒出生率低于針劑組。亦有meta分析[7]顯示孕酮陰道制劑療效低于孕酮針劑。Khan等[4]認為ART中行黃體支持的孕酮針劑和陰道制劑在臨床妊娠率、流產率和胎兒出生率上差異無統計學意義。Yanushpolsky等[8]對468例IVF患者進行了前瞻隨機對照研究，其中407例患者完成了整個治療周期，結果表明，孕酮陰道制劑與針劑在黃體支持中療效相似。而Check[9]認為孕酮陰道制劑是黃體支持中最有效的藥物。另有meta分析[10]的結果顯示陰道制劑與針劑用于ART中黃體支持能獲得相似的妊娠率和繼續妊娠率，但陰道制劑組早期流產率降低。該研究中作者比較了黃體酮陰道制劑和針劑在ART中用于黃體支持的效果。在選擇樣本時，避免了年齡、基礎FSH、移植胚胎質量、子宮內膜厚度等可能與妊娠結局有關因素的影響，而且樣本量較大，避免了樣本不足帶來的誤差。結果顯示，2組患者間HCG陽性率、種植率、臨床妊娠率、繼續妊娠率差異無統計學意義，其他指標如陰道出血率、早期流產率差異亦無統計學意義。

此外，針劑孕酮肌內注射后血孕酮水平高且易于保持，但血孕酮水平不能代表子宮內膜孕酮濃度，與妊娠結果無相關性，而陰道制劑使子宮內膜具有較高的孕酮濃度，是子宮內膜向分泌期轉化的關鍵[11]。因此理論上認為ART中用于黃體支持的孕酮陰道制劑療效不遜于孕酮針劑。

2.2黃體酮陰道制劑應用方便，副作用小，患者依從性高該研究結果顯示，D組患者藥物更換率達54%，高于C組，與Yanushpolsky等[8]的研究結果一致，現認為患者對黃體酮陰道制劑的依從性高于黃體酮針劑。黃體酮針劑需每日到醫院注射，是一種創傷性的干預手段，長期使用出現臀部結節、 感染、 不完全吸收，嚴重者出現無菌膿腫的吸收和過敏反應。黃體酮軟膠囊可自行陰道上藥,避免了每次醫院注射的勞頓，無痛且局部過敏反應少，雖除孕酮外的其他成分不能被陰道吸收而積存在陰道內形成干酪樣物，致陰道溢液，但不會影響以后藥物的吸收，且不影響藥效，因此黃體酮軟膠囊的舒適度和順應性明顯優于黃體酮針劑。

提高ART周期妊娠率是生殖醫學研究追尋的目標，良好的黃體支持是實現這個目標的關鍵。陰道制劑黃體酮軟膠囊用于黃體支持與黃體酮針劑療效相似，可避免患者注射黃體酮針劑的痛苦，且具有使用方便、副作用小、患者依從性高的特點，值得在臨床推廣。

[1]王淑娜,張軼樂,孫婧,等.凍融胚胎移植周期中子宮內膜容積、內膜及內膜下血流相關指數與妊娠結局的關系[J].鄭州大學學報:醫學版,2013，48(6):821

[2]Aboulghar M.Luteal support in reproduction: when, what and how?[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2009,21(3):279

[3]郭薇,陳薪,葉德盛,等.口服地屈孕酮對凍融胚胎移植周期臨床妊娠結局的影響[J].南方醫科大學學報,2013,33(6):861

[4]Khan N,Richter KS,Newsome TL,et al.Matched-samples comparison of intramuscular versus vaginal progesterone for luteal phase support after in vitro fertilization and embryo transfer[J].Fertil Steril,2009,91(6):2445

[5]Miles RA,Paulson RJ,Lobo RA,et al.Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study[J].Fertil Steril,1994,62(3):485

[6]Papaleo E,Quaranta L,Molgora M.Intramuscular vs intravaginal natural progesterone in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. A retrospective observational, case-control study[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2010,14(2):103

[7]Pritts EA,Atwood AK.Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials[J].Hum Reprod,2002,17(9):2287

[8]Yanushpolsky E,Hurwitz S,Greenberg L,et al.Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization-embryo transfer cycles: a prospective randomized study[J].Fertil Steril,2010,94(7):2596

[9]Check JH.Luteal phase support for in vitro fertilization-embryo transfer--present and future methods to improve successful implantation[J].Clin Exp Obstet Gynecol,2012,39(4):422

[10]Zarutskie PW,Phillips JA.A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology: vaginal versus intramuscular progesterone[J].Fertil Steril,2009,92(1):163

[11]Cicinelli E,De Ziegler D,Bulletti C,et al.Direct transport of progesterone from vagina to uterus[J].Obstet Gynecol,2000,95(3):403

(2014-04-07收稿 責任編輯徐春燕)

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.06.041