兩性霉素B脂質體治療血液病患者侵襲性真菌感染2例并文獻復習

胡耐博

摘 要 目的：探討兩性霉素B脂質體在血液病患者侵襲性真菌感染的應用時機、療效及如何減少不良反應。方法：回顧我院2例應用兩性霉素B脂質體成功治療血液病晚期患者侵襲性真菌感染的治療過程。結果：1例為老年白血病患者，化療后粒細胞缺乏期應用三唑類藥物預防真菌感染失敗，出現真菌敗血癥，改用兩性霉素B搶先治療后獲得痊愈；另1例為原發性骨髓纖維化晚期患者，長期粒細胞缺乏導致顱內侵襲性真菌感染，應用三唑類藥物治療無效，及時更換兩性霉素B脂質體后取得良好療效。結論：兩性霉素脂質體B具有很好的組織滲透性，治療侵襲性真菌感染患者能降低病死率，能透過血腦屏障有效治療顱內侵襲性真菌感染；脂質體劑型能有效降低兩性霉素B的毒副作用。

關鍵詞 兩性霉素B脂質體 侵襲性真菌感染 顱內感染 真菌敗血癥

中圖分類號：R978.5； R519 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2014）15-0028-04

Liposomal amphotericin B in the treatment of invasive fungal infection in

patients with hematological diseases： two case reports and review of the literature

HU Naibo*

（Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital，CAMS&PUMC，Tianjin 300020， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the indications， efficacy and toxicity of liposomal amphotericin B in the treatment of invasive fungal infection in patients with hematological diseases. Methods： Two hematological patients with invasive fungal infection were successfully treated and their cases were retrospectively analyzed. Results： An elderly patient with leukemia failed to be treated with triazole antifungal agents as prophylaxis therapy after developed neutropenia following chemotherapy and he was diagnosed as fungal septicemia， then was treated with amphotericin B as a preemptive therapy and got a full recovery. Another patient with late stage primary myelofibrosis suffered from intracranial invasive fungal infection due to long term of neutropenia. He was treated with amphotericin B and obtained a good therapeutic effect after failed to be treated with triazole antifungal agents. Conclusion： Liposomal amphotericin B has a good tissue penetrative ability， can reduce mortality when applied in the treatment of patients with invasive fungal infection， and can pass through the blood-brain barrier resulting in effective treatment of intracranial fungal infection. Its liposome formulation can effectively reduce the adverse effects related to amphotericin B.

KEY WORDS liposomal amphotericin B； invasive fungal infection； intracranial infection； fungal septicemia

粒細胞缺乏的血液病患者容易合并侵襲性真菌感染，嚴重時可致真菌敗血癥或重要臟器感染。此類感染難于早期發現，一旦發生病情進展迅速，且抗真菌療效差，病死率高。本文報道我院2例應用兩性霉素B脂質體治療侵襲性真菌感染的案例，并作文獻復習，以提高對兩性霉素B脂質體治療侵襲性真菌感染的認識。

1 病例資料

1.1 病例1

男性64歲，因主訴“乏力、面色蒼白1月”入院。入院前1月無明顯誘因出現乏力，癥狀逐漸加重，無發熱，無鼻衄及牙齦出血，無咳嗽、咳痰。至當地醫院查血常規示：白細胞（WBC）0.6×109/L，紅細胞（RBC）2.04×1012/L，血紅蛋白（Hb）79 g/L，血小板（PLT）43×109/L，為進一步診治收入我院。入院后完善相關檢查，血常規示：WBC 1.68×109/L，RBC 2.54×1012/L，Hb 89 g/L，PLT 52×109/L，骨髓涂片分類示：增生明顯活躍，單核細胞比例明顯增多，原始單核細胞23.5%，幼稚單核細胞59%，符合急性髓系白血病M5b骨髓象。免疫組化示：原始及幼稚單核細胞比例增高。流式回報：異常細胞占70.7%，表達簇分化抗原（CD）34、CD117、HLA-DR、CD38、CD33、CD13、CD123，部分表達髓過氧化物酶（MPO），CD7，不表達cCD3，符合急性髓系白血病表型。染色體示：47，XY，+？18【3】/48，XY，+1 mar，+2 mar【1】/47，XY，+？11【1】inc46，XY【15】。確診為急性髓系白血病M5b（高危組）。給予DA方案（柔紅霉素80 mg qd d1、d2，60 mg d3；阿糖胞苷100 mg q12h d1～d7）誘導緩解治療。化療第2天患者出現咽痛、發熱，結合臨床癥狀診斷為上呼吸道感染。咽拭子、牙齦拭子培養見肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌生長，根據藥敏試驗結果給予頭孢地嗪抗感染治療，因其粒細胞快速下降，給予氟康唑預防真菌感染。經上述治療1 d后體溫恢復正常，穩定4 d后，患者出現劇烈寒戰伴發熱，血常規示WBC 0.42×109/L，血培養見緩癥鏈球菌生長，確診緩癥鏈球菌敗血癥。根據藥敏試驗結果選用哌拉西林/他唑巴坦聯合替考拉寧抗感染治療，停用頭孢地嗪。其后患者持續高熱，體溫最高40 ℃，ECOG評分4，Karnofsky評分10，查胸部CT未見肺部真菌感染證據。

該病例再次抽取血培養后給予兩性霉素B脂質體50 mg qd搶先治療。應用兩性霉素B治療3 d后體溫高峰降至38.3 ℃，監測電解質、腎功能均在正常范圍，其后患者血培養回報熱帶假絲酵母生長，確診為化療后骨髓抑制期熱帶假絲酵母敗血癥，藥敏試驗結果提示對兩性霉素B敏感，MIC≤0.5 ?g/ml。為盡快控制感染，給予聯合卡泊芬凈治療3 d（首次劑量70 mg qd，維持劑量50 mg qd），后因患者經濟困難而停用卡泊芬凈。為提高療效，隨后將兩性霉素B脂質體劑量增至80 mg qd，維持治療5 d后體溫控制，復查血培養轉陰，胸腹部聯合CT未見異常。應用兩性霉素B脂質體治療后21 d，患者白細胞恢復至2.53×109/L。后因患者經濟困難停用抗真菌治療。

1.2 病例2

男性48歲，因主訴“乏力伴脾大5年，發熱20 d”入院。5年前無明顯誘因出現乏力，并伴有左季肋區疼痛，無惡心、嘔吐，無腹脹、腹瀉，就診于當地醫院，發現脾輕度大，未予治療。3年前乏力加重，自覺腹硬、腹痛，在當地醫院查血常規示：WBC 10.3×109/L，Hb 133 g/L，PLT 246×109/L，腹部B超：脾臟重度腫大。骨髓活組織檢查：骨髓增生不良，骨髓纖維化；診斷為骨髓纖維化。其后患者自行服用中藥治療，血象出現緩慢下降。1年前于我院查血常規示：WBC 2.3×109/L，Hb 52 g/L，PLT 119×109/L，周圍血涂片可見幼稚粒細胞，紅細胞可見淚滴樣紅細胞。骨髓病理示：纖維組織增生明顯，廣泛分布，骨小梁密度增高，網狀纖維染色+++，病理診斷“原發性骨髓纖維化待除外”，突變分析JAK2/V617F陰性。結合病史診斷為原發性骨髓纖維化，給予曲安西龍、達那唑、骨化三醇、脈管復康片治療。8月前患者出現高熱，肺部CT提示：肺部感染以及胸腔積液，選用廣譜抗生素治療后，體溫不能控制，停用曲安西龍，繼續應用達那唑、骨化三醇、脈管復康片治療，并給予伏立康唑、復方磺胺甲噁唑和阿昔洛韋治療后體溫控制。20 d前患者出現低熱，體溫波動在37～38 ℃之間，伴有咳鮮血痰，當地醫院行肺部CT檢查診斷為肺部感染，相繼應用莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南治療后，體溫控制不佳。復查肺部CT示雙肺磨玻璃影較前增多，聯合靜脈伏立康唑抗感染治療5 d，最高體溫上升至39 ℃，仍有咳痰帶血，并出現右側肢體肌力下降至Ⅱ級、頭痛，無眼球活動障礙及視物異常。查血常規示：WBC 0.37×109/L，RBC 2.58×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 18×109/L，中性粒細胞（NEUT）0.23×109/L，網織紅細胞百分比（RET%）0.05%。查頭顱CT示：左額片狀低密度影伴周圍腦質高密度影，顱骨骨質密度不均。

該病例經神經內科會診，結合影像學特征及病史診斷為顱內真菌感染。遂停用伏立康唑，改用兩性霉素B脂質體（20 mg qd起始劑量，3 d后加量至50 mg qd）抗感染治療。患者應用兩性霉素B脂質體2 d后體溫高峰降至37 ℃，用藥8 d后右側肢體肌力恢復至Ⅲ級。復查顱腦CT示：左上葉大片狀實變影范圍無變化，其內實變并可見低密度區，周圍斑片影縮小。胸部CT示：與前片比較，左側胸腔積液消失。后維持原抗感染方案治療，應用兩性霉素B脂質體共36 d，多次復查肝腎功能、電解質均在正常范圍。患者體溫恢復至正常，血痰消失，右側肢體肌力恢復至Ⅳ級，拒絕復查顱腦CT，辦理出院。

2 討論

第1例為老年危重患者，ECOG評分4，Karnofsky評分10。化療后骨髓抑制期出現緩癥鏈球菌敗血癥，給予廣譜抗生素治療的同時加用氟康唑預防真菌感染，體溫正常后再次發熱，搶先給予抗真菌治療后病情得到控制，其后血培養回報為熱帶假絲酵母敗血癥。血液腫瘤患者采取常規化療后，都會出現化療相關性骨髓抑制，表現為全血細胞減少，重度粒細胞缺乏，因此成為侵襲性真菌感染的高危人群。因骨髓抑制期持續時間長，無有效手段提升粒細胞水平，造成較高的感染死亡率。搶先治療能有效控制病情，降低病死率。

第2例患者既往有可疑真菌感染史，感染菌不明，后再次出現肺部感染，并播散至頭部，應用伏立康唑治療后效果不佳，此種情況應首先考慮對伏立康唑不敏感的接合菌、酵母感染，但仍不能排除對伏立康唑耐藥的曲霉感染。由于感染位置在顱內，只有兩性霉素B有良好的覆蓋性和腦膜透過性。該病例選擇應用兩性霉素B脂質體治療，取得較好療效，用藥時間長達36 d，未出現低血鉀、肝腎功能異常等藥物不良反應，說明兩性霉素B脂質體具有良好的安全性。

在重癥患者中，侵襲性真菌感染造成的膿毒血癥呈增加趨勢，死亡率可高達70%[1]。如何及時發現病原菌和如何選擇藥物在最快時間內控制真菌生長是治療成敗的關鍵[2]。因為侵襲性真菌感染的臨床和影像學表現沒有特異性，PCR和β-D-葡聚糖（G試驗）診斷的敏感度及特異性較差，常規培養方法是目前最理想的檢測手段。但同樣存在檢測時間長、檢出度低的缺點，所以搶先治療是必要的[3]。

目前抗真菌藥物主要分3類，三唑類抗菌藥（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及最新的泊沙康唑等），棘白菌素（卡泊芬凈，阿尼芬凈、米卡芬凈等），以及兩性霉素B與兩性霉素B脂質體。對危重患者應用三唑類抗菌藥預防性治療尚處于爭議階段，但有證據表明部分患者能從中獲益[3]。氟康唑預防真菌治療后出現的真菌感染，由于三唑類抗菌藥存在交叉耐藥，使兩性霉素B及卡泊芬凈成為治療的首選[4-5]。而兩性霉素B具有更廣泛的抗菌譜，特別是對克柔假絲酵母、近平滑假絲酵母、毛霉、隱球菌均有較好的藥效，在體外培養中它們均對兩性霉素B保持高敏感[6]，且具有很好的組織滲透性，能透過血腦屏障[7]，具有更快的退熱時間，使重癥患者及暫不能確定菌屬的侵襲性深部真菌感染患者能在短時間內從中獲益，增加了生存的機會。兩性霉素B在很長一段時間被認為是抗真菌治療的金標準，而且價格低廉。這種多烯結構的麥角甾醇，作用于真核細胞膜，使細胞膜穿孔、細胞內成分外泄，導致真菌死亡。除對光滑假絲酵母、克柔假絲酵母可能出現比其他菌種更高的MIC外，幾乎所有的假絲酵母以及毛霉、曲霉、隱球菌均對其敏感[7]。但兩性霉素B的廣泛使用卻受其藥物毒性的制約，其中主要為腎功能衰竭以及頑固的低鉀血癥[8]。一個單中心的對粒細胞缺乏患者應用兩性霉素B的研究表明，只要延長輸注時間大于24 h，很少發生藥物毒性作用[4]，且在腎功能不全患者中藥效沒有明顯差別[9]。多個研究均表明兩性霉素B因其在體內的藥物代謝過程，允許間斷給藥，在中度腎功能不全患者、肝功能不全患者、透析患者中，亦不需要調整藥物劑量。而應用脂質體劑型及延長輸注時間能最大限度地減少藥物相關毒性，即使在臟器功能不全患者中也是安全的[10]。

總結：具有真菌感染風險的高危患者，采用唑類藥物預防性治療后仍可出現突破性感染，及時采取搶先治療，是治療成敗的關鍵。兩性霉素B具有很好的組織滲透性，能透過血腦屏障，可治療顱內真菌感染。兩性霉素B更具有高效、廣譜、經濟等特點，采用脂質體劑型及適度延長輸注時間，可有效降低該藥物的毒副作用。

參考文獻

[1] Delaloye J， Calandra T. Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient[J].Virulence， 2014， 5（1）： 161–169.

[2] Azie N， Neofytos D， Pfaller M， et al. The PATH （Prospective Antifungal Therapy） Alliance? registry and invasive fungal infections： update 2012[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2012， 73（4）： 293-300.

[3] Al-Abdely HM， Alothman AF， Salman JA， et al. Clinical practice guidelines for the treatment of invasive Aspergillus infections in adults in the Middle East region[J]. Infect Public Health， 2014， 7（1）： 20-31.

[4] Pea F. Current pharmacological concepts for wise use of echinocandins in the treatment of Candida infections in septic critically ill patients[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2013， 11（10）： 989-997.

[5] Póvoa P， Gon?alves-Pereira J， Salluh JI. Amphotericin B in severe fungal infections： a critical reappraisal of the evidence[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 188（8）： 1032.

[6] Ibrahim F， Sivak O， Wasan EK， et al. Efficacy of an oral and tropically stable lipid-based formulation of amphotericin B （iCo-010） in an experimental mouse model of systemic candidiasis[J/OL]. Lipids Health Dis，2013， 12： 158. doi： 10.1186/1476-511X-12-158.

[7] Liu W， Tan J， Sun J， et al. Invasive candidiasis in intensive care units in China： in vitro antifungal susceptibility in the China-SCAN study[J]. J Antimicrob Chemother， 2014， 69 （1）： 162-167.

[8] Dimopoulos G， Antonopoulou A， Armaganidis A， et al. How to select an antifungal agent in critically ill patients[J]. J Crit Care， 2013， 28（5）： 717-727.

[9] Campbell RS， Chaudhari P， Hays HD， et al. Outcomes associated with conventional versus lipid-based formulations of amphotericin B in propensity-matched groups[J]. Clinicoecon Outcomes Res， 2013， 5： 507-517.

[10] Falagas ME， Karageorgopoulos DE， Tansarli GS. Continuous versus conventional infusion of amphotericin B deoxycholate： a meta-analysis[J/OL]. Plos One， 2013，8（10）： e77075. doi： 10.1371/journal.pone.0077075.

（收稿日期：2014-04-28）